Клеточные войны: чекпойнт-терапия и вакцины, побеждающие рак

Традиционными методами лечения рака являются химиотерапия и лучевая терапия. Фактически это попытки повлиять на активное деление опухолевых клеток с помощью внешних воздействий. С целью иммунотерапии – заставить иммунную систему пациента самостоятельно бороться с раковыми клетками. На сегодняшний день уже создано несколько эффективных методов, помогающих иммунной системе «бороться» с опухолями. Специфические Т-клеточные белки, противораковые вакцины и ингибиторы контрольных точек: мы расскажем вам, что стоит за этими терминами и как все это работает.

Клеточные войны: терапия контрольных точек и вакцины, которые побеждают рак

Опасности общественных мест: как оставаться активным и не заражаться?

Лайфхаки для личной защиты от вирусов и бактерий в общественных и людных местах.

Свой среди чужих

Клеточные войны: терапия контрольных точек и вакцины, которые побеждают рак

Существует три традиционных метода лечения рака: хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. Операция помогает, если новообразование расположено в одном органе, то есть некоторые виды рака (рак крови, некоторые опухоли головного мозга) такому лечению не поддаются. Более того, во многих случаях приходится удалять весь пораженный орган. При лучевой терапии существует высокий риск повреждения здоровых клеток вокруг опухоли. Традиционная химиотерапия использует химиотерапевтические препараты, которые убивают клетки. В основном они поражают опухолевые клетки, но воздействуют и на другие, вызывая побочные эффекты. Отдельным вариантом химиотерапии является антителотерапия, при которой вводятся антитела, способные распознавать клетки злокачественной опухоли, задерживаться на них и затем либо поражать, либо «направлять» их на лекарство.

Иммунотерапия тоже основана на лекарствах, но эффект совсем другой. Цель состоит не в том, чтобы убить опухолевые клетки с помощью химиотерапии, а в том, чтобы помочь иммунитету пациента найти их и уничтожить самостоятельно, чего не происходит при онкологических заболеваниях.

Именно иммунная система дает нам естественную защиту от болезней. Его главная специфика — способность отличать «своих» от «чужих», а затем уничтожать «чужих». Ученым давно известно, что за распознавание врага отвечают Т-клетки иммунной системы. В нашем организме почти 100 миллионов различных видов, и все они постоянно находятся в поиске чужеродных образований. Для того, чтобы предотвратить неверные действия и не атаковать «своих», в Т-клетках есть две системы. Для облегчения понимания специалисты используют привычные автомобилистам для этих систем термины «газ» и «тормоз».

Нобелевские лауреаты Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё независимо изучали тормозные системы. Так Дж. Эллисон выявил особенность белка CTLA-4 в составе Е-клеток: оказалось, что при взаимодействии с «газом» он снижает или полностью блокирует действие иммунитета. Т. Хондзе открыл белок PD-1, обладающий аналогичной функцией.

Клеточные войны: терапия контрольных точек и вакцины, которые побеждают рак

Мыши, выведенные в лаборатории Тасуку Ходжо, у которых в Т-клетках отсутствовал белок PD-1, первоначально росли и развивались вполне нормально. Но затем у них развились различные аутоиммунные заболевания, такие как красная волчанка, прославившаяся благодаря сериалу о докторе Хаусе.

Таким образом, было выявлено основное предназначение специфического белка: он «тормозил» агрессию иммунной системы. Без него Т-клетки становятся слишком агрессивными и атакуют клетки собственного тела. Такой «иммунный тормоз» по-английски называется checkpoint — контрольно-пропускной пункт, контрольно-пропускной пункт/точка. Именно эту контрольную точку должен пройти иммунитет, чтобы сработал механизм уничтожения идентифицированной цели. Терапия, основанная на этой идее, стала известна как «терапия контрольных точек», а лекарства — как «ингибиторы контрольных точек».

От иммунного тормоза к противораковой терапии

Совершенно очевидно, что открытие белков, угнетающих иммунитет, можно и нужно использовать при лечении аутоиммунных заболеваний, той же красной волчанки, ревматоидного артрита или, например, в случае невынашивания беременности вследствие отторжения эмбриона. Но действительно великие ученые, которые не боятся мыслить масштабно, становятся лауреатами Нобелевской премии. Так роль белков стали рассматривать с противоположной точки зрения: заставить иммунную систему бороться с собственными клетками организма. Например, с опухолями.Раковые клетки нам не чужды, они развиваются из мутировавших клеток в самом больном.

Клеточные войны: терапия контрольных точек и вакцины, которые побеждают рак

Клеточные мутации в нашем организме происходят каждую секунду, но у нас есть механизмы, чтобы избавиться от них. Но мутировавшие раковые клетки в результате изменений получают сверхспособность избегать атак со стороны иммунной системы, скрываться в процессе контроля.

По словам Эллисона, метод маскировки заключается в активации иммунного тормоза. Он разработал специальные антитела, которые блокировали этот механизм, освобождая Т-клетки и позволяя им атаковать раковых «мутантов». Его теория была подтверждена еще в 1994 году в ходе экспериментов на мышах. В работе Хонджо использовался тот же метод активации, но белок и антитела, которые он идентифицировал как действующие на Т-клетки, работали более эффективно и вызывали меньше нежелательных эффектов.

Препарат, основанный на функции белка CTLA-4, первого ингибитора контрольных точек, был одобрен в США в 2011 г. Его применяли для лечения пациентов с неоперабельной метастатической меланомой. Впоследствии начали разрабатывать и применять ингибиторы контрольных точек, взаимодействовавшие с белком PD-1. В результате к 2014 году были протестированы и одобрены еще два препарата для лечения меланомы и по одному для лечения рака легких и почки. В 2016 году появились ингибиторы лимфомы Ходжкина и рака мочевого пузыря, и тогда разработка новых препаратов стала лавинообразной: в клиниках США и Китая не хватает даже пациентов для тестирования новых вариантов иммунотерапии. По словам Дмитрия Мадера, заведующего лабораторией молекулярной генетики BIOCAD, возможности использования ингибиторов контрольных точек огромны, а проверить все варианты просто не хватит времени. Многие виды рака, которые еще не включены в иммунотерапию, хорошо подходят для этого лечения. Так, например, повышенная экспрессия PD-L1 выявляется при раке молочной железы и яичников, что свидетельствует о высокой вероятности эффективности лечения ингибиторами контрольных точек.

Как вылечить рак прививкой

Клеточные войны: терапия контрольных точек и вакцины, которые побеждают рак

Противораковые вакцины не защищают от вирусов, способных вызывать раковые клетки. Это настоящие вакцины, которые помогают бороться с раком. Больному вводят вещества, вырабатываемые самими опухолевыми клетками, чтобы иммунная система выработала специфический иммунный ответ. Это еще один вариант иммунотерапии рака.

Большинство доступных сегодня вакцин являются «аутологичными», то есть изготавливаются из образца опухоли конкретного пациента и работают только на него. Белки выделяются из раковой клетки и вводятся в организм, что позволяет сформировать иммунитет против антигенного белка и стимулировать иммунную систему к поиску и уничтожению клеток с такими белками. Клинические испытания и вакцины уже используются против рака груди, легких, почек, предстательной железы, толстой кишки и так далее

Соединения для вакцин производятся в клиниках непосредственно в лабораториях: при получении опухолевой ткани, удаленной от больного, происходит обработка клеток и подготовка к «трансплантации». С его помощью мобилизуется иммунная система и к рекомендуемой схеме терапии добавляется вакцинация.

Новый тип иммунотерапии основан на воздействии на дендритные клетки, а не на белковые рецепторы контрольных точек. Курс лечения включает серию инъекций двух видов иммуностимулирующих препаратов: сначала для доставки дендритных клеток к опухоли, затем лучевую терапию и заключительную инъекцию молекул, активирующих дендритные клетки. В результате иммунная система «запоминает» процесс разрушения и способна самостоятельно искать раковые клетки и уничтожать их.

Такие вакцины на основе дендритных клеток представляют собой еще одно направление в иммунотерапии. В норме дендритные клетки иммунной системы могут сами распознавать антигены злокачественных опухолей и обучать Т-лимфоциты находить и уничтожать их. При активной работе опухоль выявляется и уничтожается на ранних стадиях, но если дендриты не справляются с работой, то раковые клетки имеют шанс размножиться.

В Японии сейчас активно работают над дендритной вакциной, отбирая моноциты и превращая их в дендриты. В 19 клиниках уже есть результаты 11 000 исследований. И хотя на данный момент производятся только вакцины для конкретного пациента, специалисты считают, что промышленное производство универсальных вакцин начнется совсем скоро.

Клеточные войны: терапия контрольных точек и вакцины, которые побеждают рак

Помимо аутологичных вакцин активно разрабатываются универсальные альтернативы, не «привязанные» к одному пациенту. Например, Медицинская школа Икана на горе Синай исследует новое соединение, которое гипотетически могло бы вызывать иммунный ответ при всех типах рака. По словам исследователей, этот вариант лечения превращает опухолевые клетки в «фабрику вакцин против рака». С помощью нового препарата Т-клетки обучены обнаруживать рак в любой форме и в любой части тела.

Уже доступны результаты испытаний нового препарата, в нем приняли участие 11 пациентов с раком клеток иммунной системы, неходжкинской лимфомой. Положительный эффект отмечен не у всех испытуемых, но у некоторых наступил период длительной ремиссии, что, несомненно, является успехом.

Вирусы в помощь иммунитету

Вакцина, излечивающая рак кишечника, прошла стадию клинических испытаний: после введения у 50% пациентов было выявлено образование специфических антител и Т-клеток. Основной мишенью вещества, используемого в этой вакцине, была гуанилилциклаза С (GUCY2C), белок, присутствующий в небольшом количестве у здорового человека. А вот при раке толстой кишки (злокачественные опухоли прямой и толстой кишки) он используется как биомаркер вторичного рака, так как начинает вырабатываться очень активно, и накапливается непосредственно в опухолях кишечника. В основе вакцины лежит аденовирусный вектор, способный доставлять ген мембранного белка GUCY2C в раковые клетки, а ее введение помогает бороться не только с опухолями, расположенными в кишечнике, но и с их метастазами в ткани печени и легких. Ученые также предполагают, что эта вакцина будет эффективна в борьбе с раком желудка, пищевода и поджелудочной железы.

«Курсы переподготовки» для клеток иммунитета

Еще одно направление – клеточная иммунотерапия. Иммунные клетки, извлеченные из образца крови, помещают в пробирку, где они «учатся» распознавать мишени в раковых клетках. После «переобучения» клетки вводят пациентам для формирования противоопухолевого иммунного ответа. В эту группу входят CAR-T-терапия лимфоцитами, несущими химерные антигенные рецепторы, и терапия «обученными» антигенпрезентирующими клетками.

В США препараты на основе CAR-T для лечения лейкемии уже разрешены к применению в качестве высокоспецифичной терапии, при которой возможно уничтожение абсолютно всех клеток с опухолевым антигеном, а потому помогают даже в тех случаях, когда другая терапия методы не приводят к успеху.

Плюсы и минусы новых видов лечения

Клеточные войны: терапия контрольных точек и вакцины, которые побеждают рак

Конечно, даже самые перспективные препараты не лишены «минусов». Например, терапия ингибиторами контрольных точек не подходит для некоторых типов опухолей. Он эффективен только тогда, когда опухоль продуцирует белки-активаторы контрольных точек. И до сих пор нет четких прогностических маркеров эффективности терапии: невозможно предсказать, будет ли эффект от лечения.

Серьезным ограничением терапии контрольных точек является количество побочных эффектов из-за атак иммунных клеток на здоровые ткани. Сегодня эта терапия тестируется в сочетании с другими методами лечения.

Другим недостатком является невозможность использования ингибиторов контрольных точек у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

Клеточная иммунотерапия имеет свой «минус» — цитокиновый «шторм», одновременный выброс цитокинов, медиаторов воспаления, что может привести даже к летальному исходу. Кроме того, атакуются и здоровые клетки, имеющие на своей поверхности тот же маркер-мишень. Например, CAR-T-терапия лимфомы разрушает В-клетки, и пациентам нужны антитела для защиты от распространенных инфекций. И хотя CAR-T на сегодняшний день является достаточно эффективным вариантом лечения рака крови, эффективность терапии солидных опухолевых образований остается под вопросом, так как доступ к опухолевой ткани затруднен. Еще одним недостатком является стоимость, пока что она выражается в сотнях тысяч долларов.

А как у нас?

Теория и исследования в разных странах — полезная информация, но больные и их родственники хотели бы знать, что сейчас доступно в России. У нас зарегистрировано 4 препарата (Ервой/имилимумаб, Кейтруда/памбролизумаб, Опдиво/ниволумаб, Тецентрик/атезолизумаб), хотя они зарегистрированы не по всем показаниям, т.е не для всех видов рака, при которых эти препараты эффективны.

Терапия очень дорогая, до нескольких сотен тысяч рублей за флакон. Проблема в том, что невозможно предсказать, сколько препарата понадобится в конкретном случае. Пока производители-монополисты не снижают себестоимость лекарств, пытаясь компенсировать долгосрочные и многомиллиардные затраты на изготовление лекарства. В результате клиники часто не могут приобрести лекарства, и финансовое бремя ложится на плечи пациентов.

Надежда есть: российские биотехнологические компании уже работают над созданием таких препаратов, один препарат сейчас находится на стадии клинических испытаний, два готовятся к испытаниям.

Выводы

Результаты иммунотерапии последних лет очень обнадеживают: появляются новые схемы лечения с достаточно высокой эффективностью, а в некоторых случаях врачи даже стараются вылечить некоторые виды рака, где более ранняя стадия длительной ремиссии считалась чудом. Излечиваются даже запущенные случаи с распространением метастазов по всему телу. Методы иммунотерапии иногда помогают даже тогда, когда другие варианты перестали быть эффективными или не помогли совсем.

Хотя пока мы видим только первые этапы применения различных видов иммунотерапии рака, это большой шаг вперед. В ближайшее время, скорее всего, появятся новые эффективные препараты от всех видов опухолей, а затраты на уже созданные будут значительно снижены, ведь основные затраты на тестирование уже позади, и пора реально лечить пациентов.

Похожие статьи

Похожие публикации