Разбираемся в прививках как профи: что было, что есть и что будет на рынке вакцин?

Новый коронавирус — не первый враг, которому помогает массовая вакцинация. Сотни миллионов людей выжили и породили потомков — тебя и меня, потому что были изобретены вакцины, оружие против невидимых глазу врагов. По словам экспертов Всемирной организации здравоохранения, даже до того, как появились вакцины против SARS-Cov-2, вакцины ежегодно предотвращали 2-3 миллиона смертей. MedAboutMe знает о самых опасных инфекциях, которые мы укротили, и о типах вакцин. Речь идет о векторных, аденовирусных и других вариантах сложных методов создания понятными словами.

Спойлер: слово «вакцина» происходит от коровы, и вот почему.

Опасности общественных мест: как оставаться активным и не заражаться?

Лайфхаки для личной защиты от вирусов и бактерий в общественных и людных местах.

Оспа и первые попытки вакцинации

Если сегодня вакцины и прививки являются лишь одним из значительных достижений медицины, то возможность вакцинации против оспы была фактически самым важным открытием. Только в прошлом веке от оспы погибло более 300 миллионов человек, а то, что произошло в предыдущие века, уже не сосчитать. Так в шестнадцатом веке, по данным историков, оспа уничтожила почти 90% населения обеих Америк.

Почти каждый третий из зараженных оспой умер, часто в агонии. У выживших остались глубокие шрамы и часто слепота из-за нарывов, покрывающих тело. Лекарство от оспы искали веками. В итоге поиски привели к созданию первой вакцины.

Это интересно!

Около тысячи лет назад в Китае уже пытались использовать принцип прививки, которая вызывала у человека легкую форму оспы. Для этого струпья больных оспой подсушивали, измельчали ​​и вдыхали, либо ткань пропитывали оспенным гноем и вставляли в уши.

В Африке ту же идею уже осуществляли с помощью «инъекций»: нити пропитывали гипсом, продевали в иглу и продевали через кожную складку.

В 18 веке эти методы активно пропагандировались в Великобритании как защита от оспы. Помогали, но эффективность таких «прививок» конкурировала со смертностью: 3% «привитых» заболевали тяжелой формой оспы и умирали.

В то время британские фермеры уже знали, что коровы тоже болеют оспой, и от них можно заразиться. Просто люди устают от этого гораздо быстрее. Когда эта информация наконец попала в руки врачей, появилась действительно надежная и безопасная вакцина против оспы – первая в истории человечества.

Создано доктором Эдвардом Дженнером. Это событие было настолько важным, что мы до сих пор помним дату, когда он представил человеку первую вакцину. Это был Джеймс Филлип, восьмилетний сын фермера, и случилось это 14 мая 1796 года.

Они не сразу поверили вакцине; Дженнеру пришлось публиковать свои исследования за свой счет. Но в конце концов британской армии приказали пройти вакцинацию новым препаратом, и никто из привитых не пострадал.

Вакцина Дженнера больше не вызывала сомнений, оспа пошла на убыль. А почти столетие спустя Луи Пастер предложил называть лекарства искусственными вакцинами, от vache, что в переводе с французского означает «корова». Не в честь коров, а для того, чтобы все помнили о вкладе доктора Дженнера.

Факт!

Последний случай оспы был в 1977 году. Программа массовой вакцинации ВОЗ, начатая в 1967 году, и целенаправленное реагирование на локальные вспышки заболевания привели к тому, что сегодня в двух биологических лабораториях имеется только живой вирус. Один в России, другой в США.

«Чума на оба ваших дома»

Чума заняла свое место среди проклятий не просто так. Первая пандемия этой болезни, названная Юстиниановской чумой, унесла жизни более половины населения Европы в шестнадцатом веке.

Во время второй пандемии — «черной чумы» восемнадцатого века — вновь умерла почти половина Европы и треть жителей Азии. Третий начался в Китае в девятнадцатом веке и распространился по всему миру, бушуя десятилетиями.

Первая противочумная вакцина появилась только в конце девятнадцатого века. Русский ученый В. Хавкин, ученик Луи Пастера, стал человеком, который изобрел эффективное средство профилактики. Прошлую пандемию удалось остановить благодаря вакцинации.

Полиомиелит: «ужас родителей»

Хотя смертность от полиомиелита не так высока, как от чумы или оспы, болезнь калечит выживших сильнее.

Заражение чаще всего происходит в возрасте до пяти лет. Вирус поражает ткани нервной системы, вызывая неизлечимый паралич. Если паралич распространяется на легочные мышцы, развивается смертельное удушье.

Факт!

Единственным шансом спасти больных с удушьем вследствие полиомиелита был аппарат железных легких, капсула, в которой создавалась искусственная вентиляция легких. Они были созданы в 1920-х годах. В некоторых случаях больные проводили в этой металлической камере все оставшиеся дни.

Долгое время было неясно, что вызывает полиомиелит и как распространяется инфекция. В загрязнении обвиняли воду, воздух, грязные руки, промышленность и этнические группы. Заболевание началось в основном летом — пока дети отдыхали, и охватило целые города. Была паника, детей заперли в домах и не выпускали на улицу.

Вирусная природа болезни впервые выявилась в начале ХХ века, когда возник парадокс: качество питьевой воды в городах улучшилось, увеличилось количество вспышек, люди стали менее внимательны к уборке и приготовлению пищи.

Вакцина была создана только в середине ХХ века, а количество больных в США и Европе резко сократилось.

Факт!

История вакцинации знает одну из самых страшных ошибок, приведших к трагедии. Именно это они и сделали во время программы вакцинации против полиомиелита.

Через три года после изобретения инъекционной вакцины против полиомиелита компания Cutter Laboratories не смогла отследить состав и произвела более 100 000 доз живого и неаттенуированного вируса. 10 детей умерли после вакцинации, 160 остались парализованными на всю жизнь.

«Ужас родителей» стал повсеместно побеждать только в 1988 году после объявления ВОЗ программы борьбы с полиомиелитом, до этого активная вакцинация была только в развитых странах. В 1995 г полиомиелит был ликвидирован в США, пятью годами позже – в Китае, Японии и Южной Корее, к 2002 г. – в Европе и всего семь лет назад – в Юго-Восточной Азии. Вирус еще достаточно распространен (по сравнению с другими странами) в Афганистане, Нигерии, Пакистане — до ста случаев заражения в год.

По данным Всемирной организации здравоохранения, вакцины против полиомиелита спасли жизни 1,5 миллиона человек и предотвратили 18 миллионов травм ног.

Малярия: проблема болотной лихорадки

В России малярия в основном является завозной болезнью, хотя есть предварительные данные о том, что наши комары потенциально способны передавать возбудителя «болотной лихорадки». Около половины человечества находится в опасности, а смертельная эпидемия малярии ежегодно уносит жизни более 400 000 человек в мире. Половина смертей приходится на Африку.

Переносят возбудителей малярии, одноклеточных бактериальных паразитов, малярийных комаров. Лекарства от этой болезни есть, но эффективная вакцина для формирования иммунитета до сих пор не создана, хотя над ней работают уже более 30 лет, а стоимость составляет около 700 миллионов долларов. Проводятся первые испытания вакцины с эффективностью ок. 40% и срок действия иммунитета четыре года. Причем вводить вакцину необходимо целых четыре раза.

Факт!

В настоящее время существует программа по осушению водно-болотных угодий, где размножаются малярийные комары, раздаются противомоскитные сетки, препараты, подавляющие болезнь при приеме на ранней стадии.

Однако уже есть доказательства того, что бактерия становится устойчивой к лекарствам от малярии.

Туберкулез и вакцина БЦЖ

Чахотка – под этим названием в литературных источниках можно встретить туберкулез. От нее «выбрасывались», покрывались чахоточной бледностью с лихорадочной краснотой, кашляли, худели, умирали целыми семьями, ездили лечиться в воду и в горы Кавказа. Чахотка была обычным спутником жизни.

В девятнадцатом веке от него погибло около четверти жителей Европы, но не так быстро, как от других болезней. Поворотным моментом стало выделение немецким врачом Робертом Кохом микобактерии, возбудителя туберкулеза (ее назвали бациллой Коха) и создание псевдовакцины Туберкулин — вещества, позволяющего диагностировать заболевание.

Через несколько лет, уже в начале ХХ века, во Франции была создана первая вакцина БЦЖ для человека. В названии зашифрованы имена разработчиков: Альберт Кальметт и Камиль Герен: Bacille Calmette-Guerin, BCG, а в составе — штамм ослабленного возбудителя туберкулеза у коров.

Вакцинация предотвращает развитие тяжелых форм, поэтому туберкулез остается серьезной проблемой для человечества.

Корь и антипрививочники

Африканская вспышка лихорадки Эбола, напугавшая весь мир, унесла около 20 тысяч жизней. В то время как давно и всем известный вирус кори ежегодно уносит более 200 тысяч жизней, хотя эффективная вакцина против этого заболевания существует уже почти 60 лет. А до изобретения число смертей превышало 2,5 миллиона ежегодно.

причиной такой ситуации является антипрививочное движение. Для борьбы с корью необходима практически повсеместная вакцинация: вирус очень заразен. Коллективный иммунитет требует охвата не менее 95% населения, чего невозможно достичь. В последние годы количество прививок от кори снова упало: этому способствует активность антивакцинаторов в социальных сетях и отключение из-за коронавирусной инфекции.

Факт!

Первым виновником роста числа отказов от вакцинации против кори стал британский врач Эндрю Уэйкфилд. В 1998 году он сфальсифицировал данные исследований и опубликовал статью о том, что вакцина MMR (корь-краснуха-паротит) вызывает у детей расстройства аутистического спектра.

Позже информацию опровергли, Уэйкфилда обвинили в распространении ложных данных, лишили медицинской лицензии, но мы до сих пор пожинаем плоды его нечестности.

в прошлом году 26 стран были вынуждены приостановить плановую вакцинацию против кори из-за карантина. Около ста миллионов детей остались без своевременной вакцинации, в настоящее время только восемь стран возобновили вакцинацию. Эксперты ВОЗ обеспокоены потенциальной угрозой новых крупных вспышек кори, которые особенно угрожают Африканскому континенту.

В России тоже не все гладко с этими прививками: диагнозы кори у детей стали регистрироваться чаще, в том числе и в Москве.

Синдром врожденной краснухи

Краснуха не считается таким серьезным заболеванием, и осложнения от нее у детей развиваются редко. Однако он опасен не только этим. Последняя эпидемия в США в середине ХХ века охватила 12,5 млн человек. Краснуха вызывала энцефалит, воспаление мозговой ткани, у двух тысяч 11 тысяч инфицированных женщин прервалась беременность, но большинство родило ребенка. В результате родилось более 20 тысяч детей с диагнозом синдром врожденной краснухи, более половины — с глухотой, 15% — слепые, 10% — с умственной отсталостью.

Факт!

Краснуха — одно из самых опасных заболеваний для плода: вирус проникает через плацентарный барьер и вызывает врожденные патологии. Профилактика – своевременная диагностика отсутствия антител в крови и вакцинация женщины за 4-6 месяцев до зачатия.

Паротит: свинка как причина бесплодия

Антипрививочная кампания против коревых вакцин логично отразилась не только на вакцинации против краснухи, но и против паротита — «свинки». Это вирусное воспаление лимфатических узлов – не самое легкое детское заболевание, особенно у мальчиков. Последние крупные вспышки были в США в 2006 и 2010 годах среди подростков и студентов, а также в религиозных общинах.

Проблема паротита заключается в его репродуктивных последствиях, вирус влияет на способность яичек вырабатывать сперму в каждом четвертом случае среднетяжелого и тяжелого течения заболевания, приводя к мужскому бесплодию.

Как создают вакцины?

Историю борьбы с болезнями мы видим сегодня в укороченном варианте — на примере создания вакцин от коронавирусной инфекции. Менее чем за год — в отличие от десятков и сотен лет исследований в прежние времена — удалось создать несколько вариантов вакцин против SARS-CoV-2. Препараты для вакцинации разные, данные, опубликованные в популярных источниках, часто противоречат друг другу. Давайте узнаем, как производятся эти (и любые другие) вакцины и чем они отличаются.

Этап первый: понять болезнь

Любое заболевание нарушает работу организма на физиологическом и биохимическом уровне. Причины болезней разные, вакцины могут быть сделаны в основном против инфекционных патологий (хотя есть и «раковые вакцины», терапевтические противораковые вакцины со схожим принципом действия — активация иммунной системы и нацеливание на опухолевые клетки).

При внедрении в организм инфекционного агента начинается управление биохимическим аппаратом клеток: возбудитель подстраивает клетки под свои нужды, не давая им функционировать так, как нужно человеку. Так что SARS-CoV-2 нацеливается на респираторный эпителий, мешая нам осуществлять необходимый нам процесс газообмена.

Например, лекарство или вакцина должны быть способны:

• Для инактивации возбудителя после проникновения в организм до захвата клеток;
• Или нарушить жизненный цикл возбудителя, чтобы он каким-то образом не мог размножаться;
• Или для защиты других клеток-мишеней от этого агента.

Старые методы, как на примере оспы и пластыря, тоже работают — но это «метод тыка». Чтобы создать эффективное лекарство, не жертвуя процессом тестирования эффективности, необходимо понять следующие шаги:

• Какие клетки и какие рецепторы являются мишенью возбудителя;
• Как он входит в клетку или как влияет на нее;
• Как инфекционный агент получает клетку, чтобы помочь ей размножаться, что он использует для этого;
• Как происходит распространение возбудителя в организме после порабощения клетки;
• Как на это реагирует иммунная система, есть опасность очень слабого иммунного ответа, когда клетки-киллеры не видят возбудителя, или наоборот, гиперактивного ответа с системным поражением всех без разбора.

Ответы на эти вопросы составляют информационную базу, которая будет положена в основу этапа разработки лекарств – синтеза или биосинтеза вещества, способного вмешиваться в свойства возбудителя и не наносить вреда организму. По такому принципу работают лекарства от вируса иммунодефицита человека и гепатита С.

Факт!

Дальнейшая сложность создается способностью патогенов изменяться — вирусы и бактерии мутируют и становятся устойчивыми к лекарствам. Для снижения риска резистентности одни и те же препараты против ВИЧ и гепатита С назначают в комбинации из нескольких активных веществ — вирусу сложнее реагировать быстро.

Монопрепараты в этом случае менее эффективны, например, противовирусный римантадин признан неэффективным в США: к нему применяются штаммы вируса гриппа.

Наибольшую эффективность в борьбе с болезнями проявляют вакцины: их введение приводит к имитации инфекционного заболевания и вызывает реакцию иммунной системы, подсказывающую ей, кто враг и как его уничтожить. В таких препаратах для вакцинации используются белки вирусов — оригинальные или модифицированные или живые ослабленные вирусы, как в «живой» вакцине против полиомиелита. Другой вид вакцины — РНК- и ДНК-вакцины — в последнее время считается экспериментальным.

Пандемия COVID-19 резко ускорила процесс создания РНК-вакцин, основанных не на вирусных белках или самом патогене, а на генах, кодирующих белки вируса. При попадании в организм клетки начинают синтезировать белки, похожие на возбудитель, что тренирует иммунную систему быстро реагировать. Это предотвращает развитие болезни при столкновении с реальным инфекционным агентом, но не вызывает заболевания даже в самой слабой форме.

Факт!

Первым в истории медицины, официально признанным эффективной и безопасной вакциной для широкого распространения, стал препарат от нового типа коронавируса от BioNTech/Pfizer. Он кодирует тот же белок, который придает SARS-CoV-2 появление шипов на поверхности сферы.

Этап второй: найти хиты

После сбора базовой информации начинается этап разработки с испытания различных веществ в поисках попадания (от слова treff, удачное попадание). Как правило, такими «хитами» становятся вирусные белки, когда речь идет о противовирусной вакцине.

Иногда приходится оценивать миллиарды веществ, и сегодня для этого используются машинные алгоритмы глубокого обучения. Альтернативой является исследование антител людей, которые уже переболели.

Факт!

Что касается поиска новых потенциально активных молекул действующих веществ, то с успехом работает компания InSilico Medicine, основанная российскими специалистами.

Третий этап: процесс поиска и тестирования лидов

Как только обнаруживается группа хитов, способных связываться с вирусными белками и уничтожать их, начинается этап скрининга — проверка безопасности и экономической эффективности препаратов. Это период исключения веществ:

• Нестабильный, с ускоренной деградацией во внешней среде или в организме;
• Долгий или дорогой синтез;
• Токсичный — как при прямом действии, так и после метаболизма. Но если путем изменения схемы производства удается получить вещество, которое будет безвредно выводиться из организма, попадание можно считать актуальным;
• Плохо растворим: вещество не должно оседать, а растекаться по телу;
• Не способен быстро проникать через клеточную мембрану, слизистые оболочки (если введение предполагается назальным или пероральным).

Все тесты на этом этапе проводятся на культурах клеток в лаборатории. Хиты, прошедшие фильтры скрининга, становятся лидами (лидом, «лидером», практически «лидером»).

Но поводки уже испытаны на животных с такими же фильтрами. Подтвержденные эффективность и безопасность переводятся в категорию кандидатов.

Факт!

В среднем от начала процесса до составления списка «кандидатов» проходит 3-7 лет.

Этап четвертый: клинические исследования

И пока речь не идет об участии людей в исследованиях: сначала они проводятся на животных. Они оценивают уровень токсичности, подбирают дозы, исследуют влияние на генетический аппарат клеток, репродуктивную способность, потенциальный канцерогенный эффект, воздействие во время беременности и многое другое.

Факт!

Некоторые лекарства не могут быть проверены на индивидуальный риск. Так, на канцерогенные свойства изучаются только те вещества, которые необходимы в длительной терапии. А если речь идет о кратковременном заболевании — вроде COVID-19 — то и не надо.

Весь этот этап доклинических исследований может занять до 5 лет. Если все пойдет хорошо, они перейдут к клинической разработке с последовательными и контролируемыми испытаниями на людях.

• На первой фазе клинических исследований подтверждается первичная безопасность препарата с оценкой диапазона доз, его влияния на организм, уровня биодоступности, особенностей взаимодействия с лекарственными средствами, пищевыми продуктами, пола и возраста, имеющихся заболеваний изучаются.
• На втором этапе начинается тест производительности. Если речь идет об излечении от болезни, то в исследовании участвуют пациенты с целевым заболеванием. При тестировании вакцин набирают здоровых участников с последующим наблюдением за пулом добровольцев, получивших вакцину, и группой, получившей плацебо.
• На третьем этапе, который в настоящее время проходят некоторые вакцины против covid-19, они уже наблюдают за массовыми сборами участников и оценивают баланс между преимуществами и побочными эффектами. При создании вакцин приемлемыми считаются только легкие побочные эффекты, что непросто. Сочетание эффекта и минимального количества тяжелых «побочек» достигается с большим трудом.

Этот этап может длиться в среднем от пяти до семи лет. Если речь идет о низкомолекулярных препаратах кратковременного действия, тестирование ускоряется за счет свойств препаратов. Это занимает 1-2 года.

Факт!

Это научно выверенный процесс разработки, официально рекомендованный и задокументированный. Однако некоторые популярные противовирусные препараты и «иммуномодуляторы» его не проходят, что вызывает нарекания со стороны специалистов.

Когда дело доходит до вакцин, такая ситуация неприемлема — и варианты, предложенные для COVID-19, проходят все этапы и фазы.

Этап пятый: наконец-то можно производить

На самом деле вопрос производства возникает на этапе отсеивания лидов. Но даже если синтез прост и дешев, препарат должен быть изготовлен в приемлемой для введения форме — раствор для инъекций, аппликация на слизистую оболочку, таблетка, наконец.

Производственный процесс должен быть максимально стабильным — вспомните историю живого и активного полиовируса в США.

И, конечно же, конечный продукт не должен требовать слишком сложных условий хранения и транспортировки. Это затрудняет распространение.

Факт!

Например, американская вакцина Модерна и препарат от Pfizer/BioNTech могут храниться только при температуре -70-80°С, УНВ Гамалея в жидком виде может храниться при более высокой температуре — до -18°С.

А также сублимированные Спутник В (Гам-КОВИД-Вак-Лио) и ЭпиВакКорона от новосибирского «Вектора» при температурном диапазоне +2-8°С, что значительно облегчает транспортировку.

Вирусные, инактивированные, пептидные: чем отличаются вакцины?

Но проблемы с хранением вакцин не ограничиваются. Разница заключается в самой основе: подходы к созданию вакцин разные: субстанция может быть вирусной, инактивированной, векторной, с основанием в виде нуклеиновых кислот. Постоянно ведутся споры о сравнительной эффективности, и появляются новые типы экспериментальных вакцин.

В настоящее время на пике популярности находятся вакцины рекомбинантного или векторного типа. Такие препараты производятся на основе вируса-носителя или вирусного вектора, т.е части вируса без патогенных компонентов. Вместо них «вставляется» необходимый элемент — часть генетического кода возбудителя, против которого создается вакцина.

Этот метод был использован при производстве вакцин против гепатита В и ротавируса, а также в векторной вакцине против COVID-19 от НИИ эпидемиологии и микробиологии. Н.Ф. Гамалея.

Рассмотрим варианты вакцин по порядку.

Ослабленный вирус

Все та же схема, что и при оспе, но в ее современном виде: берем вирус, доводим до ослабленного состояния (аттенуированного) и используем в составе вакцины. Так делали вакцины от кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и так далее

Это интересно!

Как ослабить вирус? Для этого нужны.. животные. Основное свойство вирусов — адаптация, приспособление к организму хозяина. Если ввести человеческий вирус в культуру клеток животного, он будет мутировать, чтобы лучше воздействовать на новый организм.

Они выбирают альтернативы, которые стали максимально безопасными для человека, но все же напоминают «предка», чтобы иммунная система человека при встрече с «диким» источником узнавала его как старого друга.

Главный плюс: длительный иммунитет после прививки. Однако создание требует особого внимания: вирусные мутации невозможно строго контролировать, и есть риск, что ослабленный вирус снова станет сильнее и может вызвать заражение. Поэтому эти препараты требуют тщательных клинических испытаний в течение нескольких лет.

Такие вакцины начали разрабатываться в США компанией Codagenix (в сотрудничестве с Индийским институтом сывороток) еще в феврале прошлого года, а также в Мельбурнском университете в сотрудничестве с Университетом Неймегена (Нидерланды-США). Пока вакцины COVI-VAC и БЦЖ проходят клинические испытания.

Вирус есть, но его как бы нет: инактивированная вакцина

Инактивированные вакцины содержат вирус, но не могут проникнуть в клетки — как следует из названия, они неактивны. Этот метод также уже хорошо опробован, например, таким образом изготавливают инактивированные вакцины против полиомиелита и коклюша.

Как убивают вирусы? Ряд методов: нагревание, дезинфекция, облучение и др. и хотя вирусные белки всегда изменяются (денатурируются) в процессе, на химическом уровне они одинаковы, и форма вирусных частиц после «убийства» остается неизменной. Так на них реагирует иммунная система.

В критике таких вакцин чаще всего упоминаются два недостатка:

• Инактивированные препараты обычно вызывают слабый ответ иммунной системы, поэтому для них требуется адъювант, вещество, которое усиливает иммунный ответ для выработки антител.

Сегодня соль алюминия считается универсальным адъювантом, но использование этих солей в настоящее время подвергается критике. Гораздо эффективнее виросомы, фосфолипидные наночастицы, которые «цепляются» за вирусный белок и притворяются полноценным вирусом. Иммунная система быстрее распознает такой «залитый» инфекционный агент и активнее атакует, чем просто вирусный белок.

• Вторая причина нареканий: недостаточно крепкий иммунитет, что требует повторных прививок.

Большой плюс: инактивированные вирусы безопаснее живых, даже сильно ослабленных, так как в них нечему мутировать.

Но при разработке вакцин от коронавируса ученые учли тот факт, что они реагируют только на белок, и усовершенствовали схему, чтобы иммунная система также имела возможность реагировать на матрицу и оболочку вируса.

На сегодняшний день зарегистрированы китайские Sinopharm, BBIBP-CorV и CoronaVac, индийский Covaxin, российский KoviVac .

Создателям «Синовака» помог Dynavax из США: в вакцине использовался американский адъювант, который отлично себя зарекомендовал в препарате от гепатита В. Это помогло китайцам сэкономить массу времени и зарегистрировать препарат первыми.

Векторные вакцины

Для векторных вакцин берут не исходный вирус, ответственный за заболевание, а совершенно другой. Например аденовирус. Часть нужного нам вируса встраивается в геном, и в результате на оболочке безобидного «чистого» аденовируса появляется новый антигенный белок. Такие приготовленные вирусы называются «векторами».

При попадании этого генетически модифицированного вектора вместе с новым белком-антигеном в организм с вакциной иммунный ответ вырабатывается так же, как и после введения «живой» вакцины с ослабленным вирусом.

Скорее всего, в ближайшее время мы увидим переносчиков, которые смогут размножаться, что поможет дольше держать иммунную систему в напряжении. Такая вакцина, реплицирующая вектор, разрабатывается в Пекине.

Кроме того, есть кандидаты (в стадии разработки), которые применимы как к векторным, так и к инактивированным вакцинам: вирусный вектор, демонстрирующий белок на оболочке, «убивает» перед введением. Это считается самым безопасным вариантом — такой переносчик не будет размножаться при ослабленной иммунной системе, и есть возможность контролировать уровень антигена. Такие альтернативы пока находятся на стадии доклинических исследований.

Большой плюс такой вакцины: она работает так же хорошо, как и введение ослабленного вируса, но этот вирус опять же не способен мутировать. Кроме того, нет необходимости в контакте с живым вирусом в процессе создания. Такие векторные вакцины можно производить в больших количествах и давать хороший ответ В- и Т-клеток.

Существенный минус (который обошли создатели «Спутника V»): если у человека есть иммунитет к вектору — например, он недавно переболел аденовирусной инфекцией, вызванной именно этим типом вируса, то иммунная система быстрее атакует вектор и будет не успевают научиться распознавать целевой белок.

Чтобы этого избежать, можно, как и у российских разработчиков, включать в состав два типа векторов, либо использовать вирусы, редко встречающиеся у человека или не вызывающие специфического иммунного ответа.

К таким зарегистрированным нереплицирующимся векторным вакцинам относятся российская Gam-COVID-Vac (Спутник V), китайская Convidicea (CanSino Biologics), AZD1222 (Oxford/AstraZeneca на основе аденовируса шимпанзе) и вакцина Johnson & Johnson.

Вызывает беспокойство и отсутствие знаний о таких вакцинах: их пробовали предотвращать грипп, рак, ВИЧ-инфекцию, лихорадку Эбола, но не всегда успешно. С другой стороны, аденовирусы, а точнее их оболочки, являются прекрасными переносчиками, безопасными, достаточно легко модифицируемыми и обладающими коротким иммунным ответом после аденовирусной инфекции, поэтому такой подход оказался очень успешным в вакцинах против новой коронавирусной инфекции.

Это интересно!

Исследователи из Российской лаборатории генной инженерии МФТИ обратили внимание на еще один вариант переносчика — аденоассоциированный вирус. Это первое в мире использование этих вирусов в производстве вакцин. Этот вариант хорош тем, что внешне он не вызывает заболевания у человека — эти вирусы могут размножаться только при наличии поблизости аденовируса.

В генной терапии эти маленькие вирусы давно востребованы, и на их основе уже зарегистрированы лекарства. Например, лекарство от наследственной потери зрения из-за генетической мутации. Аденоассоциированные вирусы — очень привлекательный кандидат для создания вакцин, и в МФТИ ведутся исследования по их использованию в качестве векторов для борьбы с коронавирусом. Специалисты обещают, что их препарат будет не только безопасным, но и эффективным против многих штаммов нового коронавируса.

ДНК-вакцины

Этот препарат содержит плазмиду – кольцевую молекулу ДНК. Это код, который «раздает инструкции» о том, как сделать вирусный белок. Когда такая молекула ДНК попадает в клетку человека, она интегрируется в геном. Благодаря этому клетка начинает вырабатывать вирусный антигенный белок, а иммунная система начинает реагировать на него и вырабатывать антитела.

Чтобы передать такую ​​плазмиду с инструкциями и помочь ей проникнуть в клетку, ее встраивают в последовательность генов носителя — это безвредный вирус. Он действует как «шприц», проникая в клетку и оставляя там измененный геном.

В этом случае остается только пустая оболочка исходного вируса и ничего более, в отличие от векторных вакцин.

Преимущества этого метода аналогичны эффективности вариантов вектора: иммунитет сравним с вакцинацией ослабленным вирусом, а недостатков «живой» вакцины нет. Кроме того, такие вакцины способствуют выработке не только гуморального («основного» иммунного ответа), но и клеточного иммунитета, что ранее считалось возможным только при использовании живых вирусов. ДНК-вакцины довольно легко производить в больших масштабах — плазмиды выращивают с использованием скромных бактерий кишечной палочки, а сама плазмидная ДНК очень стабильна.

Это направление новое, поэтому проблема в недостаточных знаниях. Зарегистрирована только одна прививка – против вируса Зика, и та для животных. Но перспективных разработок много: ДНК-вакцины против кариеса (один из его возбудителей из группы стрептококков), сахарного диабета 1 типа и аутоиммунных заболеваний.

На стадии клинических испытаний находятся следующие ДНК-вакцины против COVID-19: INO-4800 от Inovio Pharmaceuticals, AG0301-COVID19, ZyCoV-D, GX-19, CORVax, препараты от Symvivo и Entos Pharmaceuticals.

РНК-вакцины

Хотя РНК звучит как ДНК, разница фундаментальна. Структура вирусной молекулы в РНК-вакцине происходит от матричной РНК (мРНК). Он никуда не вписывается, а остается «шаблоном», который транслирует вирусный белок.

мРНК, завернутая в липидную наночастицу, вводится в организм, где липиды сливаются с мембранной оболочкой клеток-мишеней (в случае коронавируса — с эпителием легких) и становятся матрицей для синтеза антигена. В ответ на это, как и после применения ДНК-вакцины, наши клетки будут производить вирусные белки, а иммунная система начнет вырабатывать антитела и выслеживать эти белки. Но ничего не будет встроено в ДНК клетки.

Дополнительным (кроме отсутствия пугающих многих слов об изменении клеточной ДНК) плюсом является сходство частицы-носителя липидной мРНК с вирусом, поэтому существует вероятность иммунного ответа на саму частицу. Эта дополнительная реакция — гуморальный и клеточный иммунитет — проявляется раньше и длится дольше.

Кроме того, мРНК производится быстро и дешево в производстве, что также является плюсом.

Существует также версия вакцины, включающая самовоспроизводящуюся РНК, для вакцинации которой требуется меньшая доза.

Перспективы у РНК-вакцин большие, и появились они еще до пандемии коронавируса. Таким образом, вакцины против цитомегаловируса и вируса Зика находятся в стадии разработки. Однако, как и в случае с ДНК-вакцинами, хотелось бы получить больше информации.

Одной из особенностей таких вакцин является требование сверхнизких температур хранения. Зарегистрированные примеры: Comirnaty (Pfizer/BioNTech/Fosun Pharma) от международной группы исследователей и Moderna из США.

Российская компания BIOCAD также разрабатывает три варианта вакцин с разными дозами мРНК.

Вакцины из белков

Для таких препаратов берутся «биты», частички вируса. Если ДНК- и РНК-вакцины заставляют наш организм вырабатывать антигенные белки, то здесь внедряется почти все готовое к ответу иммунной системы. Вводят не один белок, а целый коктейль, и он быстро провоцирует реакции.

Рекомбинантные белковые вакцины могут быть основаны на белках, вирусоподобных частицах и активных рецепторных доменах.

Ярким примером является вакцина против гриппа FluBlok, зарегистрированная, лицензированная, с большим опытом производства.

Преимущества очевидны: ничего не мутирует, не реплицируется, не меняет генетический код клетки. Этим белкам даже не нужно никуда проникать — они появляются в организме, и этого достаточно. Уровень безопасности едва ли не самый высокий, включенный в постановку: «живой» вирус там не нужен. Процесс тестирования быстрый и простой.

Недостатков несколько, и они существенны. Во-первых, для того, чтобы вакцина была эффективной, вам нужно довольно много белков-антигенов.

Это интересно!

Оригинально решается проблема массового производства антигенных белков путем экспрессии рекомбинантных белков в клетках насекомых, млекопитающих, растений и дрожжей. Итак, Санофи использует для этого . опарышей. Вернее, их клетки, в которых «штампованы» антигены вирусов гриппа. Тем не менее, это все еще сложный и дорогостоящий процесс.

Во-вторых, возможна нестабильность иммунитета, примерно на уровне инактивированной вакцины. Однако для быстрого установления коллективного иммунитета во время эпидемий и пандемий такой защиты достаточно, чтобы остановить распространение инфекции.

Ну, как и в случае с другими инъекционными препаратами для вакцинации, рассчитывать на формирование устойчивого иммунитета на слизистых оболочках не приходится.

Такие инновационные вакцины против COVID-19 есть в России (EpiVacCorona) и Китае (ZF 2001 от Департамента микробиологии).

Создание вакцин — это долгий процесс, это долгие поиски, проверки и перепроверки, команды специалистов и профессионалов, средства, усилия. В «докоронавирусные времена» на разработку одной вакцины уходило в среднем 10 лет. За одним исключением: вакцины против Эболы были созданы в рекордно короткие сроки, всего за пять лет! Так что сегодня мы буквально являемся свидетелями чуда, и не одного. Пандемия подстегнула научную работу и заставила человечество сделать большой шаг вперед. Это в свою очередь открыло новые возможности для лечения других болезней, в том числе и тех, с которыми мы давно боролись.