Не дружите, дети, с гепатитом B

Гепатит В – крайне опасное заболевание, чреватое последствиями для жизни. Но с применением вакцинации заболевание встречается реже. В этой статье спецпроекта «Вакцинация» мы напомним, почему так важно соблюдать плановую вакцинацию против гепатита В, особенно если речь идет о детях.

Вакцинация

Генеральный партнер спецпроекта — Фонд Зимина.

Изобретение вакцин коренным образом изменило жизнь человечества. Многие заболевания, которые ежегодно уносили тысячи, если не миллионы жизней, в настоящее время практически не существуют. В данном конкретном проекте мы не только рассказываем об истории вакцин, общих принципах их разработки и роли вакцинопрофилактики в современном здравоохранении (этому посвящены первые три статьи), но и подробно рассказываем о каждой вакцине включенных в Национальный календарь прививок, а также вакцин против гриппа и вируса папилломы человека. Вы узнаете о том, что собой представляет каждый из возбудителей, какие варианты вакцин существуют и чем они отличаются друг от друга, затронем тему поствакцинальных осложнений и эффективности вакцин.

Для сохранения объективности кураторами спецпроекта мы пригласили Александра Соломоновича Апта, доктора биологических наук, профессора МГУ, заведующего лабораторией иммуногенетики НИИ туберкулеза (Москва); , — а также Сергей Александрович Бутрия — педиатр, автор блога «Записки педиатра».

Печень является самым большим органом в организме человека и занимает центральное место в нашем метаболизме. Он выполняет множество функций, участвует в обмене белков, углеводов, жиров, гормонов и витаминов, а также в обезвреживании многих веществ, поступающих в наш организм или образующихся в нем 1. Все заболевания, связанные с воспалением печени, называются гепатитами, хотя причины, вызывающие их, могут быть разными: инфекции, нарушения обмена веществ, аутоиммунные заболевания и другие. Среди них Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отдельно выделяет вирусный гепатит В – бич современного человечества .

О других вирусных гепатитах читайте в наших статьях «Вирус гепатита А: новое — это хорошо забытое старое» [2], «Гепатит С: решенная проблема?» [3] и «Гепатит Е – безобидное заболевание или скрытая угроза?» [4]. — Эд.

Вирусный гепатит ежегодно убивает 1,4 млн человек, больше, чем от СПИДа, туберкулеза или малярии [5], [6], и около половины этих смертей приходится на осложнения, связанные с хроническим носительством вируса гепатита В [7]. По состоянию на 2015 г около 350 млн человек во всем мире болели хроническим гепатитом В [8], и со временем примерно у 20–30% из них разовьются осложнения в виде цирроза и рака печени [9].

Вирус гепатита В попадает в организм через контакт с кровью, половым путем или передается от больной матери (внутриутробно или во время родов) [10], [11]. Треть больных хроническим гепатитом В были инфицированы вирусом при рождении или в раннем детстве [9], поэтому только вакцинация в первые часы жизни может гарантировать детям долгую и здоровую жизнь.

Кроме того, вирус устойчив во внешней среде и может сохраняться вне организма человека до семи дней [12], в связи с чем много случаев заражения происходит при контакте медицинских игл, шприцев и других инструментов с кровью, но не использовался должным образом, используется повторно. Так можно, например, заразиться во время татуировки [11], маникюра или на приеме у стоматолога. Однако это не представляет серьезной угрозы для людей, у которых в результате вакцинации уже выработался защитный иммунитет.

История двух гепатитов

Первые упоминания о желтушном окрашивании кожи и видимых слизистых оболочек (желтухе), являющемся одним из основных симптомов гепатита В, обнаружены на вавилонских глиняных табличках и в записях Гиппократа [13]. На протяжении многих веков описывались вспышки желтухи среди городского населения и в воинских частях. Но изучение этого заболевания и его источника началось лишь около 150 лет назад, в конце 19 века, и новые вспышки шли рука об руку с достижениями медицины: развитием техники инъекций наркотиков, вакцинацией и переливанием крови. На рис. 1 показаны наиболее важные вехи развития представлений о гепатите В.

Рисунок 1. История гепатита В: от первого упоминания о заболевании до разработки первой вакцины. 19-5 вв до н.э.. Первые упоминания о желтухе встречаются на вавилонских глиняных табличках и в трудах Гиппократа. VII-XX вв. Вспышка желтухи среди городского населения и в воинских частях. 1885–1942 гг. Установлены корреляции между вспышками желтухи и вакцинацией против оспы и желтой лихорадки, профилактикой кори и эпидемического паротита иммуносывороткой и другими лечебными мероприятиями. 1944–1950-е гг. Изучение вирусного гепатита у «добровольцев» (см врезку). 1965–1967 гг. Открытие австралийского антигена и его связь с гепатитом В. 1969–1972 гг. Обнаружение связи между хроническим гепатитом В и развитием рака печени. 1972 г. Первая вакцина для защиты от гепатита В [13].

иллюстрация Ирины Ефремовой

Ужасы школы Уиллоубрук

Из-за того, что ученые не могли выделить вирус и вырастить его в лаборатории или заразить им животных, создать вакцину было очень сложно. Однако проблема стояла остро: солдаты и гражданские лица во всем мире массово заболевали из-за различных медицинских вмешательств, поэтому во время Второй мировой войны решили проводить опыты на «добровольцах», что в наше время считалось бы нарушением всех морально-этические нормы. Однако в то время это было приемлемо, отчасти потому, что никто не знал о долгосрочных последствиях хронических заболеваний.

На роль «добровольцев» привлекались заключенные и диссиденты. С их помощью проверяли, какие вещества (фильтраты слюны, крови, мочи, кала) у больного наиболее заразны и каким путем может произойти заражение (промывание носоглотки, с пищей, через инъекции и т д.) [13].

Позже, в 1960-х годах, было одобрено долгосрочное исследование под руководством педиатра Саула Кругмана в государственной школе Уиллоубрук (Нью-Йорк) (рис. 2) для детей с умственными отклонениями, где уже в то время сообщалось о гепатите. В работе изучалось как само заболевание, так и его лечение гамма-глобулином с последующей проверкой повторным заражением, а также возможность создания вакцины. Полученные результаты мало чем отличались от предыдущих выводов из опытов над заключенными, при этом большое количество детей было заражено вирусом гепатита, что вызвало общественный резонанс. Эти исследования способствовали осознанию необходимости разработки этического кодекса для защиты прав человека [14].

Рисунок 2. Дети с психическими расстройствами в государственной школе Уиллоубрук, Нью-Йорк, где изучался гепатит В

Ужасы государственной школы Уиллоубрук

Понаблюдав за инкубационным периодом, течением болезни и путем заражения, исследователи пришли к выводу, что имеют дело с двумя разными вирусами. Заболевания, вызываемые этими вирусами, получили название «инфекционный» и «сывороточный» гепатиты [13], [15]. Первый имел короткий инкубационный период (20-40 дней) и передавался орально-фекальным путем: вирус мог заразиться из обычных источников пищи и воды. «Сывороточные» гепатиты имели более длительный инкубационный период (60–120 дней) и передавались, как правило, через кровь и ее производные (плазму, сыворотку и др.).

Рисунок 3. Барух (Барри) Блумберг во время экспедиции 1958 года на Аляску, где он собрал образцы крови у изолированной группы инуитов, коренной этнической группы Северной Америки.

[1. 3]

За длительный период изучения появились разные синонимы этих заболеваний, и во избежание дальнейшей путаницы английский врач Фредерик Маккаллум предложил в 1947 г называть «инфекционный гепатит», «эпидемическую желтуху» и «острую катаральную желтуху» гепатитом А, а «сывороточный гепатит», «гепатит с длительным инкубационным периодом» и «посттрансфузионный гепатит» — гепатит В [13], [15].

Поскольку нарушения функции печени приводят ко многим физиологическим изменениям, для диагностики этого вида гепатита, помимо внешней клинической картины, стали использовать результаты биопсии и различные функциональные пробы. Это позволило диагностировать случаи безжелтушного гепатита, а также выявить хроническую форму [13].

Крупным прорывом в дальнейшем изучении вируса гепатита В, диагностике и мониторинге заболевания стало открытие австралийского антигена (Au) генетиком Барухом Блумбергом (рис. 3), получившим Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1976 г для этого (см врезку).

Экспедиции Барри Бламберга и открытие австралийского антигена

Блумберг много путешествовал по миру и собрал большую коллекцию образцов сыворотки крови, которые он использовал для изучения разнообразия белков сыворотки у разных популяций. Наличие этого разнообразия свидетельствовало о том, что в организме больных, получивших донорскую кровь, могут вырабатываться антитела против чужеродных белков от донора [16].

Изучая белки в сыворотке крови многих людей в мире, Блумберг хотел найти «универсальные» антитела, которые распознавали бы большинство этих белков. Он взял идею о том, что наша иммунная система вырабатывает антитела против всего чужеродного, и начал искать такие антитела у пациентов, которым неоднократно переливали чужую кровь. Для этого в лунки агарозного геля попарно добавляли сыворотки от больного и другого человека, которые затем встречались в геле за счет диффузии навстречу друг другу. Если в сыворотке больного имелось антитело, распознающее его антиген (чужеродный белок) из другой сыворотки, то в геле появлялась видимая невооруженным глазом полоса (преципитат), которую затем можно было окрасить липидсвязывающим судановым черным красителем. В результате были обнаружены липопротеиновые антигены [17]. Внимание исследователя привлек антиген из сыворотки крови австралийского аборигена, так как полученная линия преципитации окрашивалась не суданским черным, а азокарминовым красным, что свидетельствовало о высоком содержании белка. В честь своего носителя этот антиген был назван австралийским антигеном (Au) [18].

Дальнейшие эксперименты и наблюдения показали связь Au с гепатитом В. Сначала он был обнаружен в образцах сыворотки и печени больных острым вирусным гепатитом, но не у больных другими заболеваниями печени. Во-вторых, показана его инфекционная природа: у человека, зараженного сывороткой, содержащей Au, через некоторое время в крови в высокой концентрации появлялся и австралийский антиген, который затем исчезал по мере выздоровления, но сохранялся годами у больных лейкозами и другими хроническими заболевания [13].

Наконец, с развитием электронной микроскопии в 1968 г в сыворотке Au-положительных пациентов были обнаружены частицы, образующие крупные агрегаты с Au-специфичными антителами [19–21]. Это был вирус гепатита В.

Нелегкая жизнь вируса

Вирус гепатита В принадлежит к семейству Hepadnaviridae и является одним из самых маленьких вирусов животных с липидной оболочкой. Диаметр полноценной вирусной частицы (частицы Дейна) составляет всего 42 нм, но при заражении в организме больного также образуется большое количество неинфекционных частиц диаметром 20 нм (сферических или нитевидных разной длины) тела, которые состоят только из липидной мембраны и поверхностного белка и не имеют внутреннего генетического материала (рис. 4) [22].

Рис. 4. Изображение вирусных частиц, полученное с помощью электронной микроскопии (негативное окрашивание), и примерное количество частиц в 1 мл сыворотки крови больного хроническим гепатитом В в период активной репродукции вируса.

[22], рисунок адаптирован

Белок на поверхности вируса и неинфекционных частиц называется HBsAg (от англ. Hepatitis B surface Antigen — поверхностный антиген гепатита В). Это тот самый австралийский антиген, который был обнаружен полвека назад в сыворотке крови австралийского аборигена. В полноценных вирусных частицах под липидной оболочкой скрыт икосаэдрический белковый капсид, в котором хранится вирусный геном — частично открытая кольцевая двухцепочечная ДНК, к которой присоединена вирусная полимераза (рис. 5).

Рисунок 5. Структура частицы вируса гепатита В Геном вируса имеет длину примерно 3,2 тысячи нуклеотидов и кодирует 7 белков: три варианта поверхностного антигена HBsAg (большой, средний, малый), капсидный белок (HBcAg, коровый антиген гепатита В).)) полимераза и два других белка, которые играют важную роль в модулировании иммунного ответа, HBeAg и HBx. Из-за особенностей жизненного цикла вируса гепатита В полимераза не успевает завершить синтез второй нити кольцевой ДНК и разрушить остаток прегеномной РНК, оставшейся в зрелой частице.

иллюстрация Ирины Ефремовой Hepadnaviridae

Вирус гепатита В преимущественно поражает клетки печени, так как на их поверхности имеется особый полипептид — котранспортирующий полипептид таурохолата натрия (NTCP). С ним связывается самый крупный поверхностный белок вируса, L-HBsAg, в результате чего вирус проникает, одновременно освобождается от собственной липидной оболочки и перемещается к ядру. Здесь из нее высвобождается геномная ДНК и вирусная полимераза, которая достраивает геном в полностью замкнутую кольцевую ДНК (ковалентно замкнутая кольцевая ДНК, кзкДНК). Затем РНК-полимераза II хозяина привлекается для синтеза РНК для последующего производства белков и геномной ДНК из вируса.

Все вирусные белки синтезируются в цитоплазме, где начинается сборка новых вирусных частиц. Для этого объединяются капсидные белки, вирусная полимераза и прегеномная РНК (пгРНК). Синтез новой геномной ДНК на основе РНК уже происходит внутри капсида, но он не успевает завершиться до полной сборки вирусной частицы, поэтому в зрелом вирусе появляется лишь частично двухцепочечная молекула.

Вирус, упакованный в белковую оболочку, может либо вернуться в ядро ​​для очередного цикла синтеза матричной РНК, белков и репликации, либо надеть липидную оболочку, содержащую все три варианта поверхностных белков, и покинуть клетку. При этом при репродукции вируса образуется множество побочных продуктов: пустые липидные оболочки, о которых мы уже говорили выше, а также дефектная линейная двухцепочечная ДНК, которая затем может быть интегрирована в геном клетки-хозяина (рис. 6). [23].

Рисунок 6. Жизненный цикл вируса гепатита В Как и вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита В имеет стадию обратной транскрипции, но его геном представляет собой ДНК (а не РНК, как у ВИЧ). В связи с этим в Балтиморской классификации вирусы гепатита В выделены в отдельную группу — параретровирусы.

[23], рисунок адаптирован

Клинические проявления вирусного гепатита обусловлены сложной взаимосвязью между вирусом гепатита В и нашей иммунной системой [24]. Сам вирус не убивает клетку, а за любое повреждение печени отвечает собственный иммунитет человека. Его основная боевая мощь представлена ​​цитотоксическими Т-лимфоцитами, или Т-киллерами, убивающими инфицированную вирусом клетку [25]. На фоне воспаления также активируются различные типы иммунных клеток, находящихся поблизости, и по всему организму распространяется аварийный сигнал, привлекающий другие клетки с неспецифическим иммунитетом. Все вместе это еще больше ухудшает ситуацию в ткани печени [26], а вне ее может привести к развитию заболеваний, не связанных с печенью, чаще всего это гломерулонефрит (поражение фильтрующих клубочков почек) и васкулиты (воспаление сосудов) [24].

Спутники жизни гепатита В

За длительный период изучения вируса гепатита В у некоторых хронически больных в печени был обнаружен отдельный белковый комплекс со своим независимым геномом РНК и циклом репликации, названный вирусом гепатита D [27]. Хотя, строго говоря, это не полноценный вирус, поскольку он не имеет собственных белков оболочки и облачен в оболочку вируса гепатита В (рис. 7). Таким образом, «дефектный» РНК-вирус оказался спутником — спутником вируса гепатита В.

Рис. 7. Структура частицы вируса гепатита D (слева) и вируса гепатита В (справа). Вирус гепатита D относится к роду Deltavirus и является субвирусным агентом, который может воспроизводиться только в присутствии вируса гепатита B в той же клетке.

Дельта-вирус, рисунок адаптирован

Одновременное присутствие в организме обоих вирусов значительно ухудшает течение заболевания и может привести к развитию тяжелого гепатита, острой печеночной недостаточности, ускорению течения хронического гепатита и переходу в цирроз печени [9].

Какой гепатит пожелаете?

Хроническая форма гепатита В является наиболее опасным состоянием, так как на ее фоне часто развиваются тяжелые осложнения с последующим летальным исходом. Но хронический гепатит не возникает на пустом месте: после того, как вирус попадает в организм и поражает первые клетки, начинается острая стадия заболевания.

Острый гепатит

Как мы уже говорили, вирус гепатита В может передаваться контактным путем с зараженной кровью (в том числе через медицинские приборы), половым путем или от больной матери (внутриутробно или во время родов) [10], [11]. Как только вирус попадает в организм, начинается острая инфекция, хотя у некоторых людей симптомы могут отсутствовать (это чаще встречается у детей и младенцев). Примерно у 70% взрослых развивается субклинический (или безжелтушный) гепатит, и только у 30% развивается желтуха. В ряде случаев возникает острая печеночная недостаточность, из-за которой человек может умереть [24]. В таблице 1 представлена ​​заболеваемость гепатитом В в России.

Таблица 1. Заболеваемость гепатитом В в Российской Федерации за 2018 г. Данные Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 8 февраля 2019 г. Роспотребнадзора

Врачи выделяют четыре стадии острого гепатита [10]:

1. Инкубационный период составляет от 1,5 мес до полугода (в среднем 2-4 мес), в течение которых заболевание ничем себя не проявляет.
2. Преджелтушный период — от 1 до 4 недель (в среднем 10-14 дней). Начинается с общего дискомфорта, потери аппетита, тошноты и рвоты. Воспаление печени проявляется в виде тупой боли в правом боку и незначительного повышения температуры тела. Кроме того, моча может стать темнее и появиться сыпь.
3. Желтушный период — от 1 недели до 2-3 месяцев и более. В этот период появляется желтушная окраска тела, характерная для гепатита (рис. 8). Изменение окраски начинается со склер, затем на коже лица, туловища, слизистых оболочках и позднее на коже конечностей. Через 5-10 дней все проходит в обратном порядке, но на этой стадии еще присутствует темный цвет мочи. Очень важно, чтобы эти симптомы не отличались от гепатита А, поэтому для правильного выявления заболевания необходимы лабораторные исследования.
4. Восстановительный период составляет от 1 до 3 месяцев, в течение которых важнейшие биохимические показатели постепенно приходят в норму.

Рис. 8. Пожелтение склер и кожи при гепатите В. В результате разрушения ткани печени в кровь выделяется билирубин — продукт распада гемоглобина, обладающий особым сродством к эластическим волокнам. Именно поэтому структуры с повышенным их содержанием (кожа, склеры, сосуды) легко приобретают желтушную окраску, сохраняющуюся даже после нормализации уровня билирубина в сыворотке крови. На рисунке А показан пример желтушности склер, на рисунках Б и В отчетливо виден контраст между желтушным цветом кожи больного и нормальным цветом кожи руки здорового человека.

[11], рисунок адаптирован

Хронический гепатит

Если поверхностный антиген HBsAg все еще определяется в крови через шесть и более месяцев после заболевания, считается, что инфекция перешла в хроническую форму [9]. Часто это происходит после бессимптомного течения заболевания [10]. Хронический гепатит является серьезным заболеванием, так как значительно повышает вероятность развития цирроза и рака печени.

Существуют разные состояния хронического гепатита В, которые во многом зависят от того, как наша иммунная система реагирует на вирус [9]. Наиболее благоприятным из них является неактивный хронический гепатит, при котором иммунные клетки контролируют уровень репродукции вируса, а признаки заболевания отсутствуют, и у больного есть шанс на полное выздоровление. В другом сценарии иммунная система не уничтожает вирус полностью, но в то же время не оказывает активного давления на клетки печени. Это состояние характеризуется легким воспалением и легкими симптомами. Чаще всего встречается у HBsAg-позитивных детей и молодых людей, инфицированных в детстве. Гораздо опаснее, если иммунная система снова начинает вести себя агрессивно, при этом клиническая картина становится похожей на острый гепатит. Это проявление часто обусловлено реактивацией вируса. На поздней стадии заболевания чаще всего возникает последний вариант течения хронического гепатита В, когда в вирусном геноме накапливаются мутации, делающие вирус новым возбудителем с точки зрения иммунитета. Это провоцирует запуск иммунного ответа, активное воспаление и более быстрое прогрессирование цирроза печени.

Самые уязвимые

Главной угрозой гепатита В является высокая смертность от цирроза и рака печени, развивающегося на фоне хронического течения заболевания. Оказалось, что ключевым фактором перехода заболевания в хроническую форму является возраст: чем моложе человек, тем выше эта вероятность (рис. 9) [9]. Вирус гепатита В имеет множество различных механизмов подавления иммунной системы [28], которые также еще не полностью развиты у младенцев. По данным ВОЗ, хронический гепатит развивается у 90% новорожденных, инфицированных от больной матери, у 20-60% детей, инфицированных в возрасте до 5 лет, и <20% взрослых.

Рисунок 9. Вероятность самоизлечения после заражения (симптоматическая инфекция, сплошная линия) или заболевания хроническим гепатитом В (хроническая инфекция, пунктирная линия) у людей разного возраста

иллюстрация Ирины Ефремовой по [9]

Если гепатит В перешел в хроническую форму, дальнейший прогноз неутешителен: в течение ближайших пяти лет с вероятностью 8-20 % может развиться цирроз печени, который затем с вероятностью 20 % приведет к полному отказу органа. Кроме того, ежегодно в 1–5% случаев на фоне цирроза печени может развиваться рак печени [9]. Полное уничтожение вируса на стадии хронического гепатита происходит крайне редко, поэтому каждому больному предстоит регулярный контроль состояния, противовирусная терапия, применение иммуномодуляторов на протяжении всей жизни и, возможно, даже пересадка печени.

Гепатит В и рак печени

По смертности рак печени занимает пятое место среди наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин и седьмое у женщин [29]. В большинстве случаев под раком печени понимают гепатоцеллюлярную карциному, которая примерно в половине случаев возникает на фоне хронического гепатита В (как в результате цирроза печени, так и без перехода в него). В предыдущей главе мы упоминали, что геном вируса гепатита В может быть интегрирован в геном клетки-хозяина. Происходит это в случайном месте и может привести к нарушению работы генов и, как следствие, к перерождению нормальной клетки в опухолевую. Кроме того, белок вируса HBx является онкогеном. В лабораторных экспериментах показано, что он регулирует активность большого количества сигнальных путей, играющих важную роль в динамике хроматина, ответе на повреждение ДНК, делении клеток, метаболизме, иммунном ответе и подавлении одного из механизмов гибели клеток. — апоптоз [30], [31]. Кроме того, регулярные циклы обострения воспаления и гибели клеток печени приводят к необходимости постоянного восстановления поврежденной ткани, что способствует накоплению новых мутаций в делящихся клетках [30].

Вакцинация от гепатита В

Предыстория

Возможность изготовления вакцины против гепатита В впервые показал Сол Кругман еще в 1971 г., введя «добровольцам» из школы Уиллоубрука в 10 раз разведенную и предварительно прокипяченную сыворотку больного гепатитом В. Это не вызвало развития заболевания, но дополнительно обеспечивал устойчивость против введения необработанной сыворотки, содержащей живой вирус [32]. Другие исследователи развили идею Барри Блумберга о возможности использования в качестве вакцины не всей сыворотки больного, а только выделенных из нее неинфекционных частиц, содержащих HBsAg, и доказали эффективность этого метода [22]. Так появилось первое поколение вакцин.

Чтобы вакцина не содержала живого вируса, плазму крови хронического носителя обрабатывали формальдегидом, трипсином (ферментом, расщепляющим многие белки) и высококонцентрированной мочевиной. Однако это не давало 100% гарантии уничтожения вируса и потому вызывало большие опасения. Ситуация ухудшилась, когда синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) стал распространяться с плазмой крови больных гепатитом В, из которой делали вакцину. Позже стало известно, что СПИД развивается в результате заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который можно инактивировать увеличением количества формальдегида при производстве вакцины. Но возникла новая проблема: растущий успех и популярность вакцинации против гепатита В привели к уменьшению числа хронически больных доноров, то есть запасов плазмы крови, необходимых для производства новых партий вакцины [33]. Это послужило движущей силой разработки вакцин второго поколения.

получение принципиально новых вакцин стало возможным благодаря успехам генной инженерии. Вскоре после того, как Уильям Робинсон описал кольцевой геном вируса гепатита В в 1974 г. [34], стало возможным определить нуклеотидную последовательность каждого из вирусных генов и, таким образом, поверхностный белок HBsAg. С помощью методов генной инженерии эта последовательность была вставлена ​​в плазмиду и перенесена в клетку, которая затем синтезировала белок, закодированный в плазмиде. Первоначально для этого использовали клетки млекопитающих, но это было достаточно трудоемко, дорого и неэффективно [33]. Настоящий прорыв произошел, когда в начале 1980-х годов Пабло Валенсуэла и Мишель де Вильде независимо друг от друга смогли создать штаммы клеток дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), содержащие плазмиды с геном поверхностного белка [22]. Это позволило создать вакцину, одобренную в 1986 г. Таким образом, была изобретена первая в мире рекомбинантная вакцина, доказавшая свою эффективность и безопасность и применяемая по сей день.

О том, как проводятся рутинные генно-инженерные эксперименты, читайте в статье «12 методов в картинках: генная инженерия. Часть II: инструменты и методы» [35]. — Эд.

Подробнее о том, как используются пекарские дрожжи Saccharomyces cerevisiae, можно прочитать в статье «Модельные организмы: грибы» [36]. — Эд.

Наши дни

В настоящее время в России зарегистрировано и разрешено к применению большое количество вакцин против гепатита В как отечественного, так и зарубежного производства (табл. 2). Все вакцины обладают высокой эффективностью (80–95%) [9] и взаимозаменяемы: все три-четыре прививки курса можно делать вакцинами разных производителей. Также можно встретить комбинации с вакцинами против других инфекций, что позволяет сократить количество инъекций на полный курс вакцинации. Одна из этих вакцин («аАКДС-ГепВ+Hib») была одобрена в 2019 году и является первой отечественной вакциной, предотвращающей одновременно пять заболеваний: дифтерию, столбняк, коклюш, гепатит В и гемофильную палочку. В других странах распространена комбинированная вакцина против гепатитов А и В («Твинрикс»), которая по эффективности и безопасности не уступает вакцинам против каждого из заболеваний в отдельности [37], [38]. Помимо основных компонентов, в некоторые вакцины добавляют консервант тиомерсал (он же мертиолат), который содержит соединения ртути .

О том, почему этого не стоит бояться, мы говорили в статье «Разработка вакцины: как и чем симулировать заболевание?» [39]. — Эд.

Таблица 2. Вакцины против гепатита В, широко используемые в России.

План вакцинации

Первую вакцинацию проводят в роддоме в первые 24 часа жизни ребенка. Это важно сделать как можно раньше, так как иммунная система еще недостаточно развита, а организм уязвим, а HBsAg-статус матери может быть неизвестен. Кроме того, даже отрицательные тесты не могут дать 100% гарантии того, что мать не является носительницей вируса, а заражение во время родов является наиболее частым путем заражения младенцев. Существует также возможность заражения гепатитом В при переливании крови, которое может понадобиться новорожденному.

Дальнейший график вакцинации зависит от того, входит ли ребенок в группу риска. Если нет, то проводят еще две прививки по национальному календарю прививок в 1 и 6 месяцев.

Младенцы находятся в группе риска, если они рождены от матери, отвечающей любому из следующих критериев:

• является носителем HBsAg;
• болеет вирусным гепатитом В;
• перенесла вирусный гепатит В во втором или третьем триместре беременности;
• не имеют результатов анализов на маркеры гепатита В;
• употребляет наркотические или психотропные вещества;
• из семьи носителя HBsAg или больного острым или хроническим вирусным гепатитом В.

Таким детям проводят четырехкратную вакцинацию: после дозы, полученной в родильном доме, следуют прививки в 1, 2 и 12 месяцев.

Что делать, если схема вакцинации была нарушена?

Согласно рекомендациям ВОЗ, при нарушении графика введения вакцин повторно начинать курс не нужно. Если между первой и второй вакцинацией прошло больше времени, чем необходимо, сделайте вторую прививку как можно скорее. Кроме того, между второй и третьей вакцинацией всегда требуется перерыв не менее 4 недель. Если и третья прививка не была проведена вовремя, ее также необходимо сделать как можно раньше.

Если человек не был привит при рождении, можно привиться в любом возрасте таким же образом. Особенно важно вакцинировать людей из группы риска [40]:

• бытовые контакты и/или половые партнеры HBsAg-позитивных лиц;
• при большом количестве половых партнеров;
• мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами;
• ВИЧ-положительный;
• потребители инъекционных наркотиков;
• больным, которым часто переливают кровь или ее производные (плазму, сыворотку и др.), проводят диализ;
• пациенты, которым предстоит пересадка донорских органов;
• при хронических заболеваниях печени или терминальной стадии почечной недостаточности;
• заключенные в тюрьмах;
• медицинскому персоналу и работникам в других местах, где они могут вступить в контакт с потенциально зараженными биологическими жидкостями.

Ревакцинация

Основным показателем для оценки успешности вакцинации является титр специфических антител против возбудителя. Но иммунитет представляет собой сложно организованную систему, включающую в себя различные специализированные молекулы и клетки, поэтому защита организма от инфекций не зависит только от наличия или отсутствия необходимых антител. Например, недавно было показано, что у людей, начавших курс вакцинации против гепатита В в возрасте старше 6 месяцев, иммунологическая память сохраняется не менее 30 лет, несмотря на то, что после 15 лет только треть из них могут обнаруживать антитела [41] . Канадский национальный консультативный комитет по иммунизации, основываясь на большом количестве научных публикаций, не нашел доказательств того, что лицам, привитым в младенчестве, требуется рутинная ревакцинация [42]. Национальный план прививок России (Приказ Минздрава РФ от 21.03.2014 № 125н) также не содержит рекомендаций по ревакцинации против гепатита В, но есть отдельные инструкции для медицинских работников, регулярно контактирующих с крови, которым показана ревакцинация каждые 5 лет (МУ 3.1. 2792-10.3.1).

Иная ситуация у больных с хроническими заболеваниями, у которых ослаблен иммунитет, или у больных, регулярно находящихся на гемодиализе. Им важно постоянно поддерживать высокий титр HBsAg-специфических антител, поэтому ВОЗ рекомендует ежегодно проходить их тестирование и ревакцинировать, как только титр антител становится ниже 10 мЕд/мл [40], [43]. Согласно рекомендациям по профилактике инфекционных заболеваний в Российской Федерации, больные гемодиализных отделений должны получать двойную дозу вакцины против гепатита В каждые 3 года (МУ 3.1.2792-10.3.1).

Экстренная иммунопрофилактика

При контакте с инфицированными биологическими жидкостями (попадание их на слизистые оболочки глаз и рта, половой контакт и др.) необходимо принять немедленные меры. Если человек ранее не проходил полный курс вакцинации или прошел, но имеет низкий титр специфических антител, ему назначают четырехкратную вакцинацию. Вместе с первой вакцинацией (в первые 48 часов после контакта) вводят специфические иммуноглобулины человека против гепатита В. Остальные три прививки проводят по указанной выше схеме — через 1, 2 и 12 месяцев.

Некоторые производители также предлагают ускоренный график вакцинации перед операцией для невакцинированных пациентов со второй и третьей прививкой в ​​7 и 21 день, а для пациентов, находящихся на гемодиализе, четырьмя прививками, три из которых делаются в 1, 2 и 6 месяцев.

Противопоказания

Поскольку вакцины изготавливаются с использованием культур дрожжей, людям с аллергией на какие-либо ингредиенты следует использовать эти вакцины с осторожностью. Противопоказанием также является повышенная чувствительность к консерванту тиомерсалу, входящему в состав большинства вакцин.

По инструкции производителя вакцину вводят внутримышечно: взрослым, подросткам и детям старшего возраста — в дельтовидную мышцу (плечо), а новорожденным и детям раннего возраста — в переднебоковую поверхность бедра. Введение в другом месте может привести к снижению эффективности вакцинации [44] и не должно рассматриваться – в этом случае необходимо как можно раньше провести правильную вакцинацию [45]. Подкожное введение разрешено только пациентам с тромбоцитопенией и другими заболеваниями, связанными со свертываемостью крови.

Как и в случае с другими вакцинами, вакцинация против гепатита В противопоказана при остром заболевании. В этом случае процедуру следует отложить до полного выздоровления, но при легком течении ОРВИ, острых кишечных заболеваниях и других инфекциях вакцинацию можно проводить сразу после нормализации температуры. Допустимо введение вакцины на основании легкого течения заболевания, но такое решение следует принимать совместно с лечащим врачом. Наличие хронического заболевания само по себе не является поводом для врачебного отказа от вакцинации, но в случае обострения необходимо дождаться стабилизации состояния, так как вакцинация создаст дополнительную нагрузку на иммунную систему и организм как целое.

Более подробную информацию о вакцинации детей и взрослых с различными нарушениями здоровья можно найти в методических указаниях МУ 3.3.1.1123-02 «Наблюдение за осложнениями после вакцинации и их профилактика».

Побочные реакции

Побочные эффекты вакцины против гепатита В очень редки и обычно слабо выражены. Возникающие симптомы исчезают через 2-3 дня после инъекции и не требуют врачебного вмешательства. Наиболее частыми являются незначительная боль, покраснение и затвердение в месте инъекции, реже — легкая лихорадка, дискомфорт, утомляемость, боль в суставах или мышцах, головная боль, головокружение и тошнота.

В самом начале широкого применения новой вакцины против гепатита В впервые сообщалось о возможной связи между вакцинацией и некоторыми серьезными заболеваниями, но дальнейшие исследования не выявили причинно-следственной связи [46]. Вакцина против гепатита В не является живым вирусом, который размножается в организме, поэтому не представляет угрозы ни для беременной женщины, ни для ее ребенка; также возможна вакцинация во время грудного вскармливания [40]. Единственным требованием безопасности вакцин для беременных и детей до года является отсутствие консервантов.

Возможно ли предотвратить передачу вируса от инфицированной матери к ребенку?

Хотя вирус гепатита В слишком велик, чтобы проникнуть через плацентарный барьер, в 1–9% случаев плод все же заражается от матерей, несущих вирус во время внутриутробного развития [47]. Это может произойти, например, в результате инфицирования плаценты, клетки которой поглотили антитела, связанные с вирусной частицей [47], или травмы, приведшей к смешению внутриматочной и материнской циркуляции (микротрансфузии) [48]. Но гораздо чаще вирус попадает в организм ребенка во время родов вследствие травмы при оперативном вмешательстве, где смешивается кровь матери и ребенка, а также при контакте новорожденного с вагинальным секретом матери и эпителием из родовых путей [48].. Наибольший риск вертикальной (от матери к ребенку) передачи инфекции выявлен у детей, матери которых имеют HBeAg и/или высокую концентрацию вирусной ДНК в крови (>1 млн копий генома на мл, или 200 000 МЕ/мл) мл) [48], [49], что свидетельствует об активном размножении вируса в организме матери.

Существует несколько стратегий защиты детей. Независимо от того, как развивалось заболевание во время беременности, сразу после рождения (в течение первых суток жизни) ребенку делают прививку от гепатита В. Также рекомендуется вводить специфические антитела к вирусу гепатита В вместе с вакциной внутримышечно [9], хотя есть исследования, показывающие, что одной вакцинации достаточно [33].

При выявлении большого количества ДНК вируса гепатита В в крови матери во время беременности ВОЗ рекомендует начинать противовирусное лечение уже в третьем триместре беременности [9]. Используемые препараты являются ингибиторами обратной транскриптазы, которую вирус использует для копирования своего генома. Этот подход уже показал свою безопасность и высокую эффективность в предотвращении передачи вируса от матери к ребенку [50].

Последующее грудное вскармливание, несмотря на то, что HBsAg и вирусная ДНК также могут быть обнаружены в молоке, не представляет серьезного риска для младенца, получившего необходимую иммунопрофилактику [51], [52].

Наше будущее: вакцины третьего поколения

Распространение вакцинации против гепатита В снизило его заболеваемость во всем мире, но все еще есть люди, у которых в силу индивидуальных особенностей не образуется необходимое количество защитных антител даже после третьей вакцинации. Это может быть связано с неправильным хранением и введением вакцины, пожилым возрастом, ожирением, почечной недостаточностью, хроническими заболеваниями печени, ослабленным иммунитетом и генетическими особенностями иммунной системы [53]. Но помимо этого причина может крыться и в составе самой вакцины: она содержит только один из трех поверхностных белков вируса (S-HBsAg), структура которого также отличается от исходной, так как белок синтезируется в дрожжах, а не в естественных хозяевах вируса, клетках млекопитающих.

Повысить иммуногенность (способность вызывать иммунный ответ) вакцины против гепатита В можно, если сделать ее антигенный состав более разнообразным и обеспечить синтез «правильных» белков, вернувшись к культивированию в клетках млекопитающих (значительный прогресс) производится в этой области с 1970-х годов). Одним из наиболее успешных подходов оказалась продукция в одной клетке трех вариантов поверхностного белка вируса гепатита В (S-, M- и L-HBsAg), которые кодируются одним геном, но синтезируются раздельно за счет их особенности к структуре генов и матричной РНК. Введение такого гена в клетку приводит к образованию мелких неинфекционных частиц, содержащих все три варианта поверхностного белка вируса, очень похожих на те, что выделяются из инфицированной клетки при вирусной инфекции [33].

Существенным преимуществом этой альтернативы перед вакцинами второго поколения является то, что дополнительные белки увеличивают разнообразие вирусных антигенов, которые может запомнить иммунная система, и вирус больше не может легко скрываться от иммунной системы из-за мутаций. И самое главное, новая вакцина содержит участок с большим поверхностным белком (L-HBsAg), с помощью которого вирусная частица связывается с клеткой печени, так что ее нейтрализация антителами может предотвратить заражение.

Благодаря своей более высокой иммуногенности такая вакцина позволяет быстрее формировать иммунологическую защиту, что позволит сократить количество вакцинаций до двух [33], [53] и, следовательно, увеличить количество людей, завершивших курс. По этой же причине он лучше подходит для острой иммунопрофилактики.

Несмотря на более высокую стоимость производства вакцин нового поколения, они активно внедряются в медицинскую практику [33]. Одна из таких вакцин, Sci-B-Vac (VBI Vaccines Inc.), уже одобрена в Израиле и ряде стран Азии и Африки и вскоре будет доставлена ​​в Россию компанией «Фармсинтез».

Давайте решать проблему вместе

Хотя высокоэффективная вакцина была разработана более тридцати лет назад, гепатит В остается серьезной проблемой общественного здравоохранения. По данным группы исследователей, проведших большой систематический анализ записей в базах данных за 1965–2013 гг., наиболее эндемичными оказались страны Африки и Западно-Тихоокеанского региона (рис. 10) [54].

Рисунок 10. Распространение гепатита В в мире (1957–2013 гг.)

Гепатит Б

Журнал Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology также выпустил иллюстративный краткий плакат о гепатите B на английском языке.

В регионах с наибольшей заболеваемостью гепатитом В чаще происходит передача инфекции от матери к ребенку, а в странах с низкой заболеваемостью – половым или инъекционным путем [24]. Вертикальная передача от матери к ребенку стала одним из ключевых факторов сохранения резервуара вируса в эндемичных районах (особенно в Китае и Юго-Восточной Азии), поскольку большинство инфицированных детей в будущем станут хроническими носителями [9].

После запуска программ плановой вакцинации против гепатита В во многих странах заболеваемость среди детей снизилась в 2–10 раз за первые 10 лет [55], но это не предел. Ожидание дальнейшего распространения инфекции побудило ВОЗ разработать отдельную программу по гепатитам В и С, основной целью которой является снижение числа случаев хронического гепатита В и С на 90% и смертности от хронической инфекции на 65%. % к 2030 г. В таблице 3 показаны ключевые области и показатели, которые, по мнению ВОЗ, будут способствовать достижению цели и предотвращению 7,1 миллиона случаев смерти от гепатита В и С в период с 2015 по 2030 г.

Таблица 3. Показатели ключевых областей, которые должны быть достигнуты к 2030 г., чтобы сделать так, чтобы гепатиты В и С не представляли собой глобальную угрозу человечеству. Бороться с гепатитами B и C, чтобы добиться ликвидации к 2030 году

На протяжении долгого пути борьбы с вирусным гепатитом было принесено много жертв, но был достигнут значительный прогресс. К концу 2014 г плановая вакцинация детей против гепатита В была введена в 184 странах. На рисунке 11 показано изменение доли полностью вакцинированного населения в различных странах с 1985 по 2018 г. Заболеваемость вирусными гепатитами также снизилась за счет использования одноразовых шприцев, стерилизации медицинского оборудования и тестирования донорской крови.

Рисунок 11. Изменение во времени доли населения, получившего три прививки от гепатита В в разных странах

Гепатит Б

Как обычно, на бумаге план выглядит просто, но на деле потребуется немало усилий, чтобы привлечь к решению проблемы гепатита В все страны, которые будут обязаны организовать необходимые мероприятия и выделить для этого средства. По оценкам исследователей, затраты, необходимые для достижения этих целей, составят в среднем 5,5 млрд долларов США в год [56]. Из них большая часть будет предназначена для тестирования (39%) и лечения (59%). Но с каждым годом необходимые затраты будут уменьшаться из-за распространения вакцинации, а значит, и уменьшения числа больных гепатитом В, поэтому выгода от такого вложения неоспорима.

К счастью, в России привиться от гепатита В можно абсолютно бесплатно в любой городской поликлинике, поэтому не стоит полагаться на удачу и подвергать серьезной опасности своих близких и детей – лучше вовремя посетить врача и сделать прививку.

Литература

1. Физиология человека (Том 3) / Р. Шмидт и Г. Тевс (ред.). М.: «Мир», 2005. – 228 с.;
2. Вирус гепатита А: новое – это хорошо забытое старое;
3. Гепатит С: решенная проблема?;
4. Гепатит Е – безобидное заболевание или скрытая угроза?;
5. Мерьем Джеффрис, Бисма Рауфф, Харунор Рашид, Тао Лам, Шафкат Рафик. (2018). Обновленная информация о глобальной эпидемиологии вирусного гепатита и профилактических стратегиях. ВЕКЦ. 6, 589-599;
6. Стефан З Виктор, Иван Дж. Ф. Хутин. (2016). Глобальное бремя вирусного гепатита: более точные оценки для руководства усилиями по ликвидации гепатита. Ланцет. 388, 1030-1031;
7. Хайдонг Ван, Мохсен Нагави, Кристин Аллен, Райан М. Барбер, Зульфикар А. Бхутта и др. (2016). Глобальная, региональная и национальная ожидаемая продолжительность жизни, смертность от всех причин и смертность от конкретных причин по 249 причинам смерти, 1980–2015 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2015 г. The Lancet. 388, 1459-1544;
8. Тео Вос, Кристин Аллен, Мегха Арора, Райан М. Барбер, Зульфикар А. Бхутта и др. (2016). Глобальная, региональная и национальная заболеваемость, распространенность и годы жизни с инвалидностью по 310 заболеваниям и травмам, 1990–2015 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2015 г. The Lancet. 388, 1545-1602;
9. Руководство по профилактике, уходу и лечению людей с хроническим гепатитом В. (2015). Всемирная организация здравоохранения;
10. Бережнова И.А. Инфекционные болезни: учебник. М.: «Инфра-М», 2007. – 219 с.;
11. Эмонд Р., Роуленд Х., Уэлсби Ф. Инфекционные заболевания. Цветной атлас. М.: «Практика», 1998. – 440 с.;
12. W БОНД. (1981). ВЫЖИВАЕМОСТЬ ВИРУСА ГЕПАТИТА В ПОСЛЕ ВЫСУШИВАНИЯ И ХРАНЕНИЯ В ТЕЧЕНИЕ ОДНОЙ НЕДЕЛИ. Ланцет. 317, 550-551;
13. Тимоти М. Блок, Харви Дж. Альтер, У. Томас Лондон, Майк Брей. (2016). Исторический взгляд на открытие и подготовку противовирусных исследований вируса гепатита В. 131, 109-123;
14. Джейн Хардикр. (2014). Обзор исследовательской этики и извлечения уроков из прошлого. Британский журнал медсестер. 23, 483-486;
15. Роберт Х. Перселл. (1993). Открытие вирусов гепатита гастроэнтерологией. 104, 955-963;
16. AC Эллисон, Б.С. Блумберг. (1961). РЕАКЦИЯ ИЗОФЕЛЛИРОВАНИЯ, РАЗЛИЧАЮЩАЯ ТИПЫ БЕЛКОВ СЫВОРОТКИ ЧЕЛОВЕКА. Ланцет. 277, 634-637;
17. Б. С. Блумберг, Х. Дж. Альтер, Нэнси М. Ридделл, Марион Эрландсон. (1964). Множественная антигенная специфичность липопротеинов сыворотки продемонстрирована в сыворотке от перелитых пациентов. Вокс Сангвинис. 9, 128-145;
18. Барух С. Блумберг. (1965). «Новый» антиген в сыворотке крови от лейкемии. ДЖАМА. 191, 541;
19. МАНФРЕД Э. БАЙЕР, БАРУХ С. БЛУМБЕРГ, БАРБАРА ВЕРНЕР. (1968). Частицы, связанные с Австралийским антигеном, в сыворотках больных лейкемией, синдромом Дауна и гепатитом. Природа. 218, 1057-1059;
20. ИРВИНГ МИЛЛМАН, ВЕРОНИКА ЗАВАТОНЕ, БЕТТИ ДЖЕЙН С. ГЕРСТЛИ, БАРУХ С. БЛУМБЕРГ. (1969). Австралия Антиген обнаружен в ядрах клеток печени больных вирусным гепатитом методом флуоресцентных антител. Природа. 222, 181-184;
21. Д.С. Дейн, Ч. Кэмерон, Мойя Бриггс. (1970). ВИРУСОПОДОБНЫЕ ЧАСТИЦЫ В СЫВОРОТКЕ БОЛЬНЫХ АВСТРАЛИЙСКИМ АНТИГЕН-АССОЦИИРОВАННЫМ ГЕПАТИТОМ. Ланцет. 295, 695-698;
22. Вольфрам Х Герлих. (2013). Медицинская вирусология гепатита В: как начиналась и где мы сейчас. Вирол Дж. 10;
23. Шупинг Тонг, Питер Ревилл. (2016). Обзор репликации вируса гепатита В и генетической изменчивости. Журнал гепатологии. 64, С4-С16;
24. Кристиан Трепо, Генри Ли Чан, Анна Лок. (2014). Заражение вирусом гепатита В. Ланцет. 384, 2053-2063;
25. Ый-Чхоль Шин, Пиль Су Сон, Су-Хён Пак. (2016). Иммунные реакции и иммунопатология при острых и хронических вирусных гепатитах. Нат Рев Иммунол. 16, 509-523;
26. Сильвия Пиконезе, Винченцо Барнаба. (2015). Регуляция иммунопатологии при вирусной инфекции гепатита В. Нат Мед. 21, 548-549;
27. Луан Фелипу Ботелью-Соуза, Мариана Пинейро Алвеш Васконселос, Алсьоне де Оливейра душ Сантуш, Хуан Мигель Вильялобос Сальседо, Деусилене Соуза Виейра. (2017). Гепатит дельта: вирусологические и клинические аспекты. Вирол Дж. 14;
28. Роберт Г. Гиш, Брюс Д. Гивен, Чинг-Лунг Лай, Стивен А. Локарнини, Джонсон Ю. Н. Лау и др. (2015). Хронический гепатит B: вирусология, естественная история, текущее лечение и взгляд на будущие возможности противовирусных исследований. 121, 47-58;
29. Ребекка Л. Сигел, Кимберли Д. Миллер, Ахмедин Джемаль. (2019). Статистика рака, 2019. CA A Cancer J Clin. 69, 7-34;
30. Юхуа Се. (2017). Гепатоцеллюлярная карцинома, ассоциированная с вирусом гепатита В. Достижения экспериментальной медицины и биологии. 11-21;
31. Шаоли Линь, Янь-Цзинь Чжан. (2017). Вмешательство апоптоза вирусом гепатита В. Вирус. 9230;
32. С. Кругман, Дж. П. Джайлз, Дж. Хаммонд. (1970). Вирус гепатита: влияние тепла на инфекционность и антигенность штаммов MS-1 и MS-2. Журнал инфекционных заболеваний. 122, 432-436;
33. Вольфрам Х. Герлих. (2015). Профилактическая вакцинация против гепатита В: достижения, проблемы и перспективы. С Микробиол Иммунол. 204, 39-55;
34. Робинсон В.С., Клейтон Д.А., Гринман Р.Л. (1974). ДНК кандидата на вирус гепатита В человека. Журнал вирусологии. 14, 384-391;
35. 12 методов в картинках: генная инженерия. Часть II: инструменты и методы;
36. Модельные организмы: грибы;
37. Марина Баккер, Эвелин М. Бунге, Чинция Марано, Марк де Риддер, Лоуренс Де Мёрлуз. (2016). Иммуногенность, эффективность и безопасность комбинированной вакцины против гепатита А и В: систематический обзор литературы. Экспертиза вакцин. 15, 829-851;
38. Fangjun Li, Yuansheng Hu, Youming Zhou, Lixin Chen, Wei Xia и др. (2017). Рандомизированное контролируемое исследование для оценки потенциальной стратегии бустерной вакцинации против гепатита В с использованием комбинированной вакцины против гепатита А и В. Журнал детских инфекционных заболеваний. 36, е157-е161;
39. Разработка вакцины: как и как имитировать болезнь?;
40. Вакцины против гепатита В: документ с изложением позиции ВОЗ – июль 2017 г. (2017 г.). Соответствующий эпидемиологический hebdomadaire. 92, 369-392;
41. Гил Клингер, Габриэль Ходик, Ицхак Леви. (2018). Долгосрочный иммунитет к гепатиту В после вакцинации в младенчестве: анализ реальных данных вакцина. 36, 2288-2292;
42. Б Генри, О Баклик. (2017). Резюме обновленной информации NACI о рекомендуемом использовании вакцины против гепатита В. Доклад Канады об инфекционных заболеваниях. 43, 104-106;
43. Дженнифер Тюнер. (2017). Заражение гепатитом А и В. Первичная медико-санитарная помощь: Клиники в офисной практике. 44, 621-629;
44. FE Shaw, HA Guess, JM Roets, FE Mohr, PJ Coleman, et al. (1989). Влияние анатомического места инъекции, возраста и курения на иммунный ответ на вакцинацию против гепатита В вакцина. 7, 425-430;
45. Национальный центр вакцинации и респираторных заболеваний. (2011). Общие рекомендации по иммунизации — рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). ММВР. 60, 1–64;
46. Пенина Хабер, Педро Л. Моро, Кармен Нг, Пейдж В. Льюис, Бет Хиббс и др. (2018). Безопасность лицензированных в настоящее время вакцин против поверхностного антигена против гепатита В в США, Система отчетности о нежелательных явлениях прививок (VAERS), 2005–2015 гг вакцина. 36, 559-564;
47. Ахизечукву Си Эке, Джордж У Элехе, Узоамака А Эке, Юнь Ся, Цзяо Лю. (2017). Иммуноглобулин гепатита В во время беременности для предотвращения передачи вируса гепатита В от матери ребенку. Кокрановская база данных систематических обзоров;
48. Кэлвин К. Пан, Чжун-Пин Дуан, Кальян Р. Бхамидимарри, Хуай-Бин Цзоу, Сяо-Фэн Лян и др. (2012). Алгоритм оценки риска и вмешательства при передаче вируса гепатита В от матери ребенку. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 10, 452-459;
49. Zixiong Li, Zhenyu Xie, Hongxia Ni, Qi Zhang, Wei Lu и др. (2014). Передача вируса гепатита В от матери ребенку: эволюция вирусных мутаций, связанных с гепатоцеллюлярной карциномой, в эпоху после иммунизации. Журнал клинической вирусологии. 61, 47-54;
50. Трамвай Т Тран. (2016). Гепатит В во время беременности. Clin Infect Dis.. 62, S314-S317;
51. Джей Хилл. (2002). Риск передачи гепатита В у детей грудного возраста, находящихся на грудном вскармливании от хронических носителей гепатита В. Акушерство и Гинекология. 99, 1049-1052;
52. Xiangru Chen, Jie Chen, Jian Wen, Chenyu Xu, Shu Zhang и др. (2013). Грудное вскармливание не является фактором риска передачи вируса гепатита В от матери ребенку. ПЛЮС ОДИН. 8, е55303;
53. Даниэль Шуваль. (2003). Вакцины против гепатита В. Журнал гепатологии. 39, 70-76;
54. Апарна Швейцер, Йоханнес Хорн, Рафаэль Т. Миколайчик, Жерар Краузе, Йордис Й. Отт. (2015). Оценки распространенности хронического вирусного гепатита В во всем мире: систематический обзор данных, опубликованных в период с 1965 по 2013 год. The Lancet. 386, 1546-1555;
55. Мэтью С. Чанг, Минди Х. Нгуен. (2017). Эпидемиология гепатита В и роль вакцинации. Передовой опыт и исследования в области клинической гастроэнтерологии. 31, 239-247;
56. Шеванти Наягам, Марк Турс, Элиза Сикури, Лесонг Контех, Стефан Виктор и др. (2016). Требования для глобальной ликвидации гепатита В: модельное исследование. Ланцет Инфекционные заболевания. 16, 1399-1408.

[Источник]