Дифтерия: больная бактерия, способная убивать

Дифтерия — почти забытая болезнь, убившая в свое время тысячи детей: в довакцинальную эпоху даже при лечении умирал каждый десятый (!) больной. Его основной признак – закупорка дыхательных путей дифтерийными пленками. Почему они возникают? И не грозят ли нам новые эпидемии дифтерии сейчас, когда широко распространена иммунизация против этой инфекции? Обо всем этом мы расскажем в новом материале спецпроекта «Вакцинация».

Вакцинация

Генеральный партнер спецпроекта — Фонд Зимина.

Издательский партнер данной статьи – фармацевтический холдинг «Национальная иммунобиологическая компания», созданный Госкорпорацией Ростех в 2013 году с целью развития производства иммунобиологических препаратов, важных для национальной безопасности.

Изобретение вакцин коренным образом изменило жизнь человечества. Многие заболевания, которые ежегодно уносили тысячи, если не миллионы жизней, в настоящее время практически не существуют. В данном конкретном проекте мы не только рассказываем об истории вакцин, общих принципах их разработки и роли вакцинопрофилактики в современном здравоохранении (этому посвящены первые три статьи), но и подробно рассказываем о каждой вакцине включенных в Национальный календарь прививок, а также вакцин против гриппа и вируса папилломы человека. Вы узнаете о том, что собой представляет каждый из возбудителей, какие варианты вакцин существуют и чем они отличаются друг от друга, затронем тему поствакцинальных осложнений и эффективности вакцин.

Для сохранения объективности кураторами спецпроекта мы пригласили Александра Соломоновича Апта, доктора биологических наук, профессора МГУ, заведующего лабораторией иммуногенетики НИИ туберкулеза (Москва); , — Бутрия Сергей Александрович — врач-педиатр, автор блога «Записки педиатра», — а также Аванесян Рузанна Игоревна — к.м.н., педиатр Fantasy Clinic».

Мать отдала акушерке девочку, которая начала вырываться и, видимо, хотела закричать, но голос не выходил. Мать хотела защитить ее, но мы ее оттолкнули, и я смог заглянуть девочке в горло при свете фонарика. Я никогда прежде не встречался с дифтерией, за исключением легких и быстро забываемых случаев. В горле что-то булькало, белое, рваное. Девушка вдруг выдохнула и плюнула мне в лицо, но я почему-то не испугался своего взгляда, поглощенный своими мыслями.
Стальная шея Михаила Булгакова

В начале своей врачебной карьеры Михаил Булгаков (рис. 1а) спас девочку, больную дифтерией, для которой написал рассказ «Стальная глотка». Маленькая Лида (так звали девочку) умирала, и Булгакову ничего не оставалось, как сделать трахеостомию — единственный на тот момент способ спасти малышку. Трудно найти более талантливого описания клинической картины дифтерии, чем в этом рассказе. Если так получилось, что вы не читали эту историю или забыли, рекомендуем прочитать. В нашей статье мы еще вернемся к описанию болезни, данному Булгаковым, настолько оно яркое и запоминающееся.

Трахеостомия — это операция, которая применяется, когда пациент не может дышать самостоятельно из-за обструкции верхних дыхательных путей. Он заключается в рассечении глотки (трахеи) спереди, так что воздух начинает свободно поступать в легкие.

Рисунок 1а. Михаил Булгаков и записки молодого врача. Почти год (с 29 сентября 1916 г по 17 сентября 1917 г.) автор проработал врачом в селе Никольское Смоленской губернии, о котором впоследствии написал цикл рассказов «Записки молодого врача».

«С кучей дров, но в монокле: Михаил Булгаков как икона декадентского стиля»

Рисунок 1б. Михаил Булгаков и записки молодого врача. Отрывок из 3 серии сериала «Записки юного врача», где роль доктора Владимира Бомгарда исполнил Дэниел Рэдклифф. В кадре — операция трахеостомии, которую врач сделал больной дифтерией девочке вопреки воле ее родственников.

«Записки молодого врача»

Зараженные бактерии

Дифтерию вызывают коринебактерии дифтерии и коринебактерии язвы. На поверхности они имеют особые нитевидные белковые структуры (пили), которые позволяют бактериям связываться с эпителиальными клетками глотки, легких и гортани. Эдвин Клебс впервые обнаружил коринебактерии дифтерии в 1883 г на срезах пленок, взятых из ротоглотки больных, а год спустя Фридрих Леффлер выделил чистую культуру. Затем, в 1888 г., Э. Ру и А. Йерсен доказали, что поражения сердца и почек, вызванные дифтерией, а также параличи, являются результатом воздействия на организм бактериального токсина.

Этих знаний уже хватило, чтобы приступить к разработке препарата – антитоксина. Но была загвоздка. Коринебактерии дифтерии вели себя странно: в одном случае они вызывали заболевание, а в другом нет. Объяснение нашел Виктор Фримен. В 1951 году он опубликовал статью, показывающую, что для производства токсина 1, [2] коринебактерии сами должны быть инфицированы бактериофагом (вирусом, поражающим бактерии). Удивительно: оказывается, чтобы вызвать заболевание, коринебактерии должны сами заболеть! Сразу оговоримся: «здоровые» коринебактерии тоже могут быть патогенными. Но это совсем другая история.

О бактериофагах уже знали, а о генах еще не знали, поэтому открытие Фримена основывалось на токсичности бактерий в присутствии и в отсутствие фага. Теперь мы знаем, что у бактерии нет гена, кодирующего дифтерийный токсин, он вводится в ее генетический аппарат фагом.

Все вирулентные дифтерии С продуцируют идентичные формы токсина с молекулярной массой 61 кДа, состоящие из двух компонентов (рис. 2). Фрагмент В (40 кДа) связывается с мембраной клетки-мишени и вытягивает активный фрагмент А (21 кДа) в цитоплазму. Субъединица А инактивирует специфический эукариотический фермент, фактор элонгации 2, необходимый для продукции белков в рибосомах [3]. В результате синтез белка прекращается и клетка погибает.

Рисунок 2. Влияние дифтерийного токсина на клетки. (1) Дифтерийный токсин связывается с мембранным рецептором HB-EGF инфицированной клетки и (2) втягивается в клетку в пузырьке (это называется эндоцитозом, опосредованным рецептором). Оболочка этого пузырька представляет собой фрагмент клеточной мембраны. (3) Субъединица А токсина отделена от субъединицы В. (4) Трансмембранный домен облегчает прохождение субъединицы А через мембрану везикул. (5) Субъединица А входит в рибосому, где связывается с фактором элонгации 2, полностью блокируя синтез белка и убивая клетку.

иллюстрация Ирины Ефремовой по [12]

Терапия на основе дифтерийного токсина

Представьте: бактерия и фаг, совершенно безобидные сами по себе, встречаются только для того, чтобы произвести смертельный яд. Конечно, у природы не было злого умысла. Она просто играла с молекулами и случайно создала молекулу-убийцу. Но что, если бы эта молекула-убийца была прикреплена к объекту, который будет связываться с вредными клетками, такими как раковые клетки? Оказывается, такая терапия существует уже давно. Правда, есть и свои сложности: например, препарат Онтак был одобрен для лечения лимфомы в 1999 г., а в 2014 г отозван в США из-за побочных эффектов [4].

Эпидемиологические факты

Дифтерия передается в основном воздушно-капельным путем – через слюну инфицированного человека. Заболеть можно от контакта с больным или носителем, особенно если он чихает и кашляет. Дикие и домашние животные также болеют дифтерией — известны случаи заражения лисами [5], дикими кабанами, оленями и ежами [6], собаками [7], [8], кошками [9]. Болеют также лошади, коровы и овцы [10]. Человек может заразиться от больного животного тем же воздушно-капельным путем. А от коров, овец и лошадей можно заразиться через их молоко.

Коринебактерии также могут поражать кожу, вызывая появление специфических язв. В этом случае можно заболеть от контакта с ними.

Эпидемиологические данные представлены в метаанализе, опубликованном в журнале Clinical Infectious Disease в 2019 г. (ознакомьтесь с прекрасным именем одного из авторов — Truelove) [11]:

• инкубационный период болезни 1,4 дня;
• в 95% случаев больные полностью избавляются от С дифтерии за 46-51 день;
• бессимптомные носители вызывают на 59-87% меньше инфекций, чем носители с симптомами;
• индекс репродукции (количество людей, которых заражают типичные случаи) составляет 1,7–4,3, как и у COVID-19.

Сообщалось об отдельных случаях дифтерии, вызванной C.ulferans [12]. Токсин, который они производят, почти идентичен C diphtheriae и вызывается заражением бактериями того же вида.

Течение болезни: читаем рассказ «Стальное горло»

В руках у нее был сверток, и он размеренно шипел и свистел. Лицо матери было искажено, она беззвучно плакала. Когда она скинула тулуп и шаль и распутала узел, я увидела девочку лет трех. Я посмотрел на нее и на время забыл об операции, о своем одиночестве, о бесполезной университетской нагрузке, обо всем забыл из-за красоты девушки. С чем бы вы его сравнили? Таких детей рисуют только на коробках из-под конфет — волосы от природы вьются в крупные кольца почти спелой ржи. Глаза голубые, огромные, щечки кукольные. Ангелы нарисованы так. Но только на дне ее глаз поселился странный туман, и я понял, что это был страх — ей нечем было дышать. «Она умрет через час», — подумал я вполне уверенно, и мое сердце сжалось болезненно…

Комки в горле девушки отступали с каждым вздохом, вены вздулись, а лицо от розового до светло-лилового цвета. Я сразу понял и оценил эту окраску. Я сразу поняла, что не так, и впервые поставила диагноз абсолютно правильно, а главное, одновременно с акушерками — они были опытны: «У девочки дифтерийный клещ, горло уже забито оболочками и скоро закроется наглухо…»

Сколько дней болеет девочка? — спросил я среди настороженного молчания персонала.

— Пятый день, пятый, — сказала мать, глубоко глядя на меня сухими глазами.

— Дай ей капельку, — сказала она, ударившись лбом об пол, — я задохнусь, если она умрет.

— Вставай сейчас же, — ответил я, — или я даже не буду с тобой разговаривать.

Мать быстро встала, зашуршала широкой юбкой, взяла девочку у бабушки и стала ее укачивать. Бабушка стала молиться на косяк, а девочка продолжала дышать змеиным свистом. Фельдшер сказал:

— Это то, что они все делают. При этом его усы закрутились в сторону.

— Так значит ли это, что она умрет? — посмотрела на меня, как мне показалось, с черной яростью, спросила мама.

— Он умрет, — сказал я мягко и твердо.

Бабушка тут же завернула подол и стала им глаза вытирать. Мать окликнула меня дурным голосом:

Помочь ей! Дай мне капельку!

Я ясно видел, что меня ждет, и был полон решимости.

— Какие капли ей дать? Советовать. Девушка задыхается, ее горло уже сомкнулось. Ты пять дней морил голодом девушку в пятнадцати милях от меня. Что ты будешь делать сейчас?

— Тебе виднее, отец, — фальшивым голосом заскулила бабушка у меня на левом плече, и я сразу ее возненавидел.

— Замолчи! — сказал ей. И он обратился к медикам и приказал забрать девушку. Мать отдала акушерке девочку, которая начала вырываться и, видимо, хотела закричать, но голос не выходил. Мать хотела защитить ее, но мы ее оттолкнули, и я смог заглянуть девочке в горло при свете фонарика. Я никогда прежде не встречался с дифтерией, за исключением легких и быстро забываемых случаев. В горле что-то булькало, белое, рваное. Девушка вдруг выдохнула и плюнула мне в лицо, но я почему-то не испугался своего взгляда, поглощенный своими мыслями.

— Послушайте, — сказал я, удивляясь собственному самообладанию, — это так. Поздно. Девушка умирает. И ничем ей не помочь, кроме одного — операции.

И даже он был в ужасе от того, почему он это сказал, но он не мог не сказать это. — А если они согласятся? мысль пришла мне в голову.

— Как это? — спросила мать.

«Надо будет перерезать горло пониже и вставить серебряную трубку, дать девочке возможность дышать, тогда, может быть, мы сможем ее спасти», — пояснил я.

Мать посмотрела на меня, как на сумасшедшую, и заслонила от меня девочку руками, а бабушка опять пробормотала:

— Что ты! Не резать! Что ты? Горло?!..

…Их повели по полутемному коридору. Я слышал женский плач и свист девочек. Скорая сразу вернулась и сказала:

— Соглашаться!

Все внутри меня обратилось в камень, но я четко сказал:

— Нож, ножницы, крючки, щуп немедленно стерилизовать!..

…мы остались одни в операционной. Персонал, я и Лидка — девушка. Она, голая, сидела на столе и молча плакала. Бросили ее на стол, прижали, промыли горло, намазали йодом, а я взял нож, подумав: «Что я делаю?» В операционной было очень тихо. Я взял нож и провел вертикальную линию по пухлому белому горлу. Ни капли крови не вышло. Я еще раз провел ножом по белой полоске, проступившей между обнаженной кожей. Опять же, без крови. Медленно, пытаясь вспомнить какие-то рисунки в атласах, я начал отделять тонкие ткани с помощью тупого зонда. И тут на дне раны откуда-то потекла темная кровь и мгновенно залила всю рану и побежала по шее. Скорая начала обтирать ее тампонами, но она не сдалась. Я вспомнил все, что видел в университете, и начал сдавливать края раны пинцетом, но ничего не вышло. Мне стало холодно, и мой лоб стал мокрым. Я глубоко сожалел, почему я пошел в медицинский институт, почему я оказался в этой глуши. В жестоком отчаянии я ткнул пинцетом наугад где-то рядом с раной, сломал его, и кровь тут же перестала течь. Мы обсосали рану комочками марли, она оказалась чистой и совершенно непонятной передо мной. Трахеи нигде не было. Моя рана не была похожа ни на какой рисунок. Прошло еще две-три минуты, в течение которых я машинально и тупо ковырял рану то ли ножом, то ли зондом, ища трахею. И к исходу второй минуты я уже отчаялся его найти. «Конец, — думал я, — зачем я это сделал? Ведь я не мог предложить операцию, и Лидка умерла бы спокойно в моей палате, а теперь она умрет с разорванным горлом, и я никогда не , чем угодно, докажите, что она все равно бы умерла, что я не мог ее обидеть…» Акушерка тихонько вытерла мне лоб. «Опусти нож, скажи: я не знаю, что делать дальше», — подумал я и увидел мамины глаза. Я снова поднял нож и бессмысленно, глубоко и остро порезал Лидку. Ткань разошлась, и вдруг передо мной оказалась трахея.

— Крючки! — хрипло сказал я.

Скорая помощь передала их. Я воткнул один крючок с одной стороны, другой с другой и отдал один из них санитарам. Теперь я увидел только одно: сероватые кольца на шее. Я вонзил острый нож себе в горло — и я умер. Горло поднялось от раны, фельдшер, когда это пронеслось у меня в голове, сошел с ума: он вдруг стал ее выдирать. Обе акушерки за моей спиной ахнули. Я поднял глаза и понял, в чем дело: фельдшер, оказывается, начал терять сознание от заложенности и, не отпуская крюка, порвал трахею. «Все против меня, судьба, — подумал я, — теперь мы, несомненно, зарезали девочку», и мысленно строго добавил: «Как только приду домой, застрелюсь…» Вот старшая акушерка, видимо очень опытная, бросилась как-то бурно к фельдшеру и поймала у него крючок, и сказала, стиснув зубы:

— Продолжайте, доктор…

Скорая помощь с глухим стуком упала, ударилась о себя, но мы на него не смотрели. Я вонзил нож ему в горло, а затем вставил в него серебряную трубку. Она скользила ловко, но Лидка оставалась неподвижной. Воздух не поступал ей в горло, как следовало бы. Я глубоко вздохнул и остановился: мне больше нечего было делать. Я хотела попросить у кого-нибудь прощения, покаяться в своем легкомыслии, что поступила на медицинский факультет. Стало тихо. Я видел, как Лидка посинела. Я уже хотел было все прекратить и заплакать, как Лидка вдруг дико вздрогнула, фонтаном выплеснула через трубу гнилые комки, и воздух засвистнул ей в горло, тогда девушка задышала и заревела. Скорая помощь в этот момент встала наполовину, бледная и потная, тупо и испуганно посмотрела на мою шею и стала помогать мне ее зашивать.

Сквозь сон и пелену пота, закрывающую глаза, я увидел счастливые лица акушерок, и одна из них сказала мне:

— Что ж, вы провели блестящую операцию, доктор.

Я подумал, что она смеется надо мной, и мрачно посмотрел на нее исподлобья. Затем двери открылись, и в комнату ворвался свежий воздух. Лидку вынесли в простыне, и тотчас в дверях появилась ее мать. Ее глаза были как у дикого зверя. Она спросила меня:

— Какие?

Когда я услышал звук ее голоса, у меня по спине струился пот, и только тогда я понял, что было бы, если бы Лидка умерла на столе. Но очень спокойным голосом я ответил ей:

— Успокойся. Живой. Надеюсь будет жив. Пока мы не возьмем трубку, не будет сказано ни слова, так что не бойтесь.

Михаил Булгаков. Отрывок из рассказа «Столхальс».

У Лиды из рассказа был самый распространенный вид заболевания — дифтерия ротоглотки (рис. 3), перешедшая затем в дифтерию гортани. При этой форме инфекции в глотке и дыхательных путях больного образуются дифтерийные пленки — характерная серо-белая псевдопленка (такая же «пузырящаяся, белая, рваная» в горле Лиды). Он состоит из бактерий, лейкоцитов, клеточного дебриса и белка фибрина и настолько прочно прикреплен к подлежащей ткани, что при попытке оторвать мембрану ткань кровоточит. Дифтерийный круп представляет собой закупорку дыхательных путей псевдомембраной. В зависимости от локализации псевдооболочек различают также дифтерию носа, глаз, кожи и половых органов.

Орофарингеальная дифтерия обычно начинается медленно, с легкой лихорадки, недомогания и боли в горле. Другие симптомы могут включать тошноту, рвоту и боль при глотании. На одной или обеих миндалинах можно увидеть участки псевдомембраны с окружающей тускло-красной воспалительной областью. Затем псевдомембрана может распространиться на язычок, мягкое небо, носоглотку или гортань. Лимфатические узлы на шее увеличены и болезненны, шея может быть слегка опухшей.

Рисунок 3. Орофарингеальная дифтерия. На одной или обеих миндалинах можно увидеть участки псевдомембраны с окружающей тускло-красной воспалительной областью. Затем псевдомембрана может распространиться на язычок, мягкое небо, носоглотку или гортань.

иллюстрация Ирины Ефремовой по мотивам книги «Дифтерия — подавлена, но не побеждена?»

Дифтерия гортани обычно следует за дифтерией ротоглотки. Иногда на глотке вообще нет перепонки. Начальные симптомы включают умеренную лихорадку, осиплость голоса, непродуктивный кашель и одышку. В течение дня псевдомембрана расширяется и сильно затрудняет дыхание. Больной ребенок выглядит напуганным и взволнованным, обильно потеет, выглядит спокойным и зловеще-синим. Он пытается дышать изо всех сил, используя дополнительные дыхательные мышцы. При таком вдохе втягиваются надключичные, подреберные и межреберные ткани («ямки втягивались в шею девушки с каждым вдохом, вены надувались»).

Рисунок 4. Увеличение лимфатических узлов при дифтерии придает шее бычий вид. Отек очень затрудняет дыхание.

«Википедия»

Судя по описанию, Лиде все же повезло, что у нее не развилась самая тяжелая форма дифтерии — злокачественная. Начало этой формы более острое, чем у других. При этом у больного быстро повышается температура, учащается пульс, кожа синеет. Псевдомембрана быстро распространяется от миндалин к язычку, по твердому небу, по носоглотке и иногда по ноздрям. Увеличенные лимфатические узлы придают шее бычий вид, а вздутие еще больше затрудняет дыхание (рис. 4). Признаки отравления выражены: рвота, делирий, нарушение сознания, судороги. Кроме того, возникает сердечная недостаточность, которая обостряется в течение нескольких дней от начала заболевания. К счастью, у Лиды ничего этого не было, а был лишь очень запущенный случай средней формы: к врачу девочку привели только на пятый день болезни.

Дифтерийный токсин очень «эффективен» — всего одна молекула фрагмента А, введенная в цитоплазму, подавляет весь белковый синтез и убивает клетку. Поэтому летальная доза токсина очень мала: всего 0,1 мкг на 1 кг массы тела [13]. Смерть наступает в результате некроза сердца и печени. Возможно, кто-то из читателей сейчас думает: «Мы только что разобрали случай с маленькой Лидой, которая чуть не умерла от удушья. Выходит, она бы умерла от некроза сердца и печени? Противоречия здесь нет: если бы у Лиды в крови накопилось достаточно большое количество яда (для трехлетнего ребенка это около 1,5 мкг при весе 15 кг), то она бы так и умерла, и никакое лечение не помогло бы ей. Это может случиться при токсической форме дифтерии.

Каких же я ей капель дам?

Капельную дифтерию не лечили ни в 1917 г., ни сейчас. Уже в первой половине 20 века дифтерию лечили препаратом сыворотки крови от иммунизированных животных, который содержал антитела, нейтрализующие токсин — антитоксины. Чтобы лечение было успешным, его следует начинать как можно раньше, в первые или вторые сутки, а не на пятые, как в анамнезе. Антитоксин тоже не был всемогущим: если без лечения умирало до 50% больных, то при лечении — 10%.

Остановимся еще на одной детали, которой нет в рассказе. Заподозрив, что он заразился от Лиды дифтерией, Булгаков ввел себе антитоксин, вызвавший сывороточную болезнь — тяжелую аллергическую реакцию на чужеродные белки. Скорее всего, именно тогда автор начал использовать морфин для облегчения боли. Серьезные осложнения на почки также вызывала сывороточная болезнь. Возможно, именно спасение Лиды стало роковым событием в жизни писателя и впоследствии стало причиной его мучительной смерти.

Уже рекомендуется отложить применение антитоксина, если есть надежда на локализованную дифтерию, при условии наблюдения больного в стационаре. Но при подозрении на токсическую дифтерию немедленно вводят противодифтерийную сыворотку. Доза определяется в зависимости от тяжести заболевания [14]. Лечение антитоксинами также дополняется антибиотиками, чтобы избавиться от бактерий, и в то же время уменьшить возможность передачи инфекции другим людям.

Внимательный читатель обратит внимание еще на один момент: перед операцией девушке зачем-то вкололи камфору со словами «Совсем не поможет!» К чему? Как аналептик – средство, стимулирующее дыхательный центр и кровообращение.

Нобелевская премия за разработку антитоксина

Рисунок 5. Создатели противодифтерийной сыворотки Пауль Эрлих и Эмиль фон Беринг. Единственной фотографией, на которой Беринга и Эрлиха можно увидеть вместе, был фотомонтаж, появившийся на первой полосе берлинской газеты в 1914 году по случаю их дней рождения: Эрлих родился 14 марта, а Беринг — 15. Оба тогда были 60 лет.

сайт нобелевского комитета

Пауль Эрлих и Эмиль фон Беринг (рис. 5) совместно разработали дифтерийную сыворотку, многократно вводя смертельный токсин лошадям и собирая кровь иммунизированных животных. Эта сыворотка эффективно использовалась во время эпидемии в Германии. Однако в последние годы отношения между двумя исследователями были натянутыми. Причиной могут быть разногласия как по научным, так и по экономическим вопросам: есть сведения [15], что Беринг нечестно присвоил себе материальное вознаграждение за проделанную вместе с Эрлихом работу. Кроме того, Беринг первым получил Нобелевскую премию по медицине в 1901 г. «за работы по сывороточной терапии, особенно ее применению против дифтерии, благодаря которым он открыл новый путь в медицинской науке и тем самым передал врачу победоносное оружие» против болезней и смерти» [16]. Но Эрлих получил Нобелевскую премию по медицине в 1908 году за вклад в развитие иммунологии.

Решающий шаг на пути к созданию вакцины

Дифтерийный токсин — страшное оружие. Но его можно и нейтрализовать: под действием формальдегида он теряет свою ферментативную активность и уже не может связываться с клетками, но сохраняет иммуногенность — способность вызывать иммунный ответ. Так получают анатоксин, или анатоксин, который используют сегодня для иммунизации против дифтерии. Мы благодарны французскому ветеринару и биологу Гастону Рамону за это открытие (рис. 6). Он также получил столбнячный анатоксин в 1923 году .

Подробнее о столбняке читайте в нашей статье «Столбнячная палочка: токсична и смертельна» [17].

Рисунок 6. Французский ветеринар и биолог Гастон Рамон, впервые получивший дифтерийный анатоксин. Благодаря ему миллионы детей (как настоящих, так и взрослых) были защищены от дифтерии и столбняка. Рамон 155 раз номинировался на Нобелевскую премию и ни разу ее не получил.

[29]

Тем не менее, за современную вакцину еще нужно было бороться. В 1948 году в Киото произошла трагедия: из 606 привитых детей 68 умерли из-за того, что токсин снова превратился в яд. Это произошло из-за неправильного производства препарата. С тех пор производители анатоксинов усовершенствовали свои методы производства и хранения, и подобные инциденты больше никогда не повторялись (рис. 7).

Важно понимать, что вакцина против дифтерии направлена ​​именно на бактериальный токсин – это значит, что привитые люди могут быть носителями опасных бактерий. Для тех, кто отказывается вакцинировать собственного ребенка в надежде, что все остальные дети и взрослые будут вакцинированы, это плохая новость: такая стратегия не сработает. Рядом могут быть опасные больные бактерии, просто они пока не проявляются.

Рисунок 7. Важные вехи в истории борьбы с дифтерией. В 1613 году в Испании вспыхнула новая эпидемия дифтерии, год вошел в историю страны как «год мертвой хватки». В 1826 году французский врач Пьер Бретонно дал болезни ее современное название и выполнил первую трахеостомию. В 1883 году немецкий бактериолог Эдвин Клебс определил причину дифтерии, бактерию C diphtheriae. В 1890 г микробиолог и гигиенист Фридрих Леффлер показал, что бактерии вырабатывают дифтерийный токсин, а четыре года спустя (1894 г.) в США появились первые свидетельства успешного применения антитоксина у лошадей. В 1948 году в Киото умерло 68 детей из-за невозможности сделать вакцину против дифтерии. Работа исследователей продолжалась — в 1951-1953 гг. В. Фримен показал, что для получения дифтерийного токсина необходимо заражение бактерий фагами. Всемирная программа вакцинации против дифтерии стартовала в 1974 году. В 2003 году ученые расшифровали последовательность генома дифтерийной палочки, в 2006 году на рынок поступила первая пятивалентная вакцина. При этом эпидемии дифтерии продолжаются и по сей день: если от дифтерии в середине XX века (1943 г.) погибли десятки тысяч человек в Европе (последняя крупная эпидемия в России произошла в 1994 г.), то в последние годы болезнь заявил о себе в Венесуэле, Гаити, Индонезии, Бангладеш и Йемене.

иллюстрация Ирины Ефремовой по [30], История вакцин

Как, кому и когда делать прививку от дифтерии?

Первичная вакцинация против дифтерии включает три дозы вакцины: по одной дозе в 3, 4,5 и 6 месяцев жизни. Далее следуют ревакцинации: в 18 месяцев, 6-7 и 14 лет. Затем каждые 10 лет вводят бустерную дозу дифтерийной вакцины, что позволяет поддерживать высокий уровень защитных антител.

Дифтерийный компонент можно вводить либо в комбинации с другими вакцинами, либо отдельно. В России массово прививают детей адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной АКДС. Он содержит очищенные дифтерийный и столбнячный анатоксины и целые, убитые клетки коклюшных бактерий .

Подробно о вакцине АКДС мы рассказывали в статьях «Коклюш: кашель, который убивает» [18] и «Столбнячная палочка: токсична и смертоносна» [17] в спецпроекте «Вакцинация».

Во многих странах вместо них используются бесклеточные многокомпонентные вакцины (Инфанрикс, Пентаксим, см. Таблицу 1). Им можно прививать детей до 6 лет, тогда как АКДС – только до 4 лет. Это важно, если ребенок не был вовремя вакцинирован и должен пройти повторную вакцинацию.

Для детей, которых невозможно привить от коклюша (отрицательная реакция на предыдущие дозы вакцины), подходят препараты с дифтерийным и столбнячным анатоксинами вместе или по отдельности (АДС или АД). Для взрослых и детей старше 6 лет важно уменьшенное количество дифтерийного анатоксина в вакцине, поэтому для них существуют отдельные препараты (буква «М» в названии вакцины указывает на малую дозу дифтерийного анатоксина). Это либо комбинированная вакцина АДС-М, содержащая дифтерийный и столбнячный анатоксины, либо отдельный дифтерийный анатоксин АД-М. А тем, кто хочет обезопасить себя сразу от коклюша, дифтерии и столбняка, подойдет вакцина «Адасел».

Многие взрослые не знают, что «срок действия» вакцины всего 10 лет, поэтому ее нужно обновлять каждые 10 лет. Однако есть данные о том, что вакцинация может защитить от дифтерии на более длительный период времени [19]. Но все же советуем следовать официальным рекомендациям, а не проверять это самостоятельно. Более подробную информацию о вакцинах можно найти в таблице 1.

Об иммунопрофилактике для взрослых мы рассказывали в статье «Вакцинация взрослых. Как и почему» [20].

Таблица 1. Комбинированные вакцины против дифтерии, доступные в России. Источники: «Прививка от дифтерии» и «Дифтерия — острое инфекционное заболевание».

Побочные действия дифтерийных вакцин обычно связаны с коклюшным компонентом, поэтому вакцины, не содержащие этого компонента, переносятся легче. Общие побочные эффекты включают боль и покраснение в месте инъекции и лихорадку.

Вероятность нежелательных побочных эффектов можно уменьшить, соблюдая правила вакцинации. Больных с хроническими заболеваниями вакцинируют в период ремиссии по индивидуальной схеме. Повышенная чувствительность к любому компоненту вакцины может привести к отмене вакцинации. В любом случае окончательное решение о вакцинации следует принимать после консультации с медицинским персоналом.

Для тех, кто планирует беременность, мы рекомендуем убедиться, что все необходимые прививки актуальны и действительны. Если еженедельная вакцинация пропущена, ее следует сделать. Вакцинация также безопасна на любом сроке беременности. Метаанализ клинических испытаний показал, что беременные хорошо переносят коклюшно-столбнячно-дифтерийную вакцину [21]. Это важно для тех, кто планирует поездку в эндемичные районы (например, в Индию, Индонезию, Иран, Йемен, Нигерию) или находится в зоне вспышки. Но лучше всего делать прививку между 27 и 36 неделями беременности.

Полная (трехкратная) вакцинация эффективна против симптоматического заболевания на 68–97% и снижает передачу инфекции на 51–68%.

Поскольку привитые люди все же могут стать носителями и передать инфекцию, вакцинация сама по себе может прервать передачу во время вспышки дифтерии только в 28% случаев. А это значит, что необходимы дополнительные меры — изоляция и антибиотики. Последний применяют в сочетании с дифтерийным антитоксином [11].

Борьба продолжается

До первой половины 20 века дифтерия была одной из основных причин младенческой смертности. Только в 1943 г в Европе от дифтерии заболело 1 млн человек, из них 50 000 умерло [22]. С конца 1940-х годов вакцинация резко сократила число больных детей во всем мире.

Но как только программы вакцинации ослабевают (чаще всего по экономическим и социальным причинам), тут же появляется дифтерия. В СССР в 1950–80-е годы заболевание находилось под контролем, но после распада СССР в странах бывшего СССР разразилась эпидемия: С 1990 г в РФ (рис. 8) распространилась на Украина в 1991 г., а в 1993–1994 гг. – 12 из 13 оставшихся бывших советских республик. Одной из причин был «низкий охват вакцинацией».

Рисунок 8. Эпидемия дифтерии в России в 1994-1995 гг. В 1995 г в стране был зарегистрирован 35 631 случай заболевания. К счастью, благодаря вакцинации с 2010 года в России число заболевших дифтерией не превышает 10 человек в год.

иллюстрация Ирины Ефремовой по версии ВОЗ

В 1989 г в странах бывшего СССР было зарегистрировано 839 случаев дифтерии, а в 1994 г. — уже 47 802, при 1746 летальных исходах. Смертность варьировала от 2,8% (Российская Федерация) до 23,0% (Литва и Туркменистан). Тогда эпидемию удалось подавить. Уже с 2011 года количество случаев дифтерии в России не превышает 5, на Украине — 10, в Литве с 2011 года — ноль, а в Туркменистане — с 2012 года.

Защищены ли дети от дифтерии?

Согласно календарю прививок, каждый ребенок должен получить первую прививку от дифтерии и столбняка через три месяца и еще две дозы в течение шести месяцев. Однако, по данным 2017 года, только 47% детей в России вакцинированы после шести месяцев. Цифры разные в разных регионах, а в Москве доля привитых малышей несколько выше — 48,7%. А вот в отдельных детских поликлиниках ситуация плачевная, вплоть до полного отказа (1,7%). Правда, с возрастом все обстоит благополучно: в возрасте 18 мес вакцинировано уже 50% детей в России, а в возрасте 7 и 14 лет — 97% [23]. Из этой статистики можно сделать тревожный вывод: младенцы плохо защищены от дифтерии и столбняка.

В Венесуэле вспышка дифтерии началась в июле 2016 г вместе с политическим кризисом и утихла к 2019 г. [24], хотя кризис все еще продолжается. По состоянию на февраль 2019 года было зарегистрировано 2726 случаев с подозрением на коронавирус (1612 подтвержденных случаев). Эпидемия дифтерии в Йемене связана с гражданской войной [25], [26], начавшейся в 2014 г и продолжающейся по сей день (рис. 9) [27]. Тысячи йеменских детей остались не только без необходимых вакцин, но и без возможности получить надлежащее лечение.

Рисунок 9. Сара, 10-летняя девочка из Йемена, стала полупарализованной из-за дифтерии. Вскоре после этого фото Саре пришлось покинуть больницу из-за обстрела.

Почему «война с детьми» в Йемене может усугубиться

Конечно, играет роль не только политическая обстановка, но и отказ от вакцинации. Несмотря на в целом высокий уровень вакцинации, 30 мая 2015 г. Испания сообщила о первом случае дифтерии в стране с 1986 г. Больным был непривитый шестилетний мальчик. Он умер через месяц, лечение антитоксинами не помогло. Несколько человек, контактировавших с больным, оказались носителями дифтерийной палочки, но не заболели, так как были привиты. Их лечили антибиотиками, чтобы убить коринебактерии и предотвратить распространение инфекции.

В Индии число случаев измеряется тысячами уже много лет, потому что охват вакцинацией недостаточен — по состоянию на 2018 год он составлял 78,4%. Поэтому, если вы планируете поехать туда, убедитесь, что вы вакцинированы. Это относится и к другим заболеваниям – например, кори и столбняку. Подробнее о прививках для путешественников можно прочитать на сайтах ВОЗ или CDC (Центры по контролю и профилактике заболеваний, США).

Наш проект по вакцинации содержит статьи о большинстве вакциноуправляемых инфекций. В статье «Вакцинация взрослых. Как и зачем» [20] мы рассказали обо всех прививках, которые могут быть полезны взрослому, а в статье «Прививка перед школой: руководство для родителей» [28] — о том, какие прививки нужно делать детям дошкольного возраста и подросткам. В качестве напоминания можно использовать графики прививок для взрослых и детей.

В книгах, но не в реальной жизни

Дифтерия долгое время опустошала землю, убивая и детей, и взрослых. К счастью, благодаря всемирной вакцинации, многие никогда в жизни не видели больного дифтерией и даже забывают, что такое заболевание встречается. До окончательной победы еще далеко, но мы уверены, что придет день, когда дифтерия останется только в книгах. А для этого не забывайте раз в десять лет делать прививку от дифтерии.

Партнер публикации этой статьи — «Национальная иммунобиологическая компания»

Национальная иммунобиологическая компания (Нацимбио) — фармацевтическая группа, созданная Госкорпорацией Ростех в 2013 году с целью развития производства иммунобиологических препаратов, важных для национальной безопасности. Объединяет ключевые российские фармацевтические компании — НПО «Микроген» и ФОРТ (всего 10 производственных площадок). В сферу деятельности «Нацимбио» входит разработка, производство полного цикла и реализация вакцин и анатоксинов согласно действующему и перспективному национальному плану иммунизации, препаратов крови, бактериофагов, аллергенов, аллергоидов и других препаратов. Товарный портфель акций включает более 220 наименований лекарственных средств.

Материал предоставлен партнером — «Национальной иммунобиологической компанией»

Литература

1. Виктор Дж. Фриман. (1951). ИССЛЕДОВАНИЯ ВИРУЛЕНТНОСТИ БАКТЕРИОФАГИНОИНФИЦИРОВАННЫХ ШТАММОВ CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE. J Бактериол. 61, 675-688;
2. Виктор Дж. Фриман, И. Уна Морс. (1952). ДАЛЬНЕЙШИЕ НАБЛЮДЕНИЯ ОБ ИЗМЕНЕНИИ ВИРУЛЕНТНОСТИ БАКТЕРИОФАГИН-ИНФИЦИРОВАННЫХ АВИРУЛЕНТНЫХ ШТАММОВ CORYNEBACTERIUM DIPTHHERIAE. J Бактериол. 63, 407-414;
3. Паппенгеймер А.М мл. (1980). Дифтерия: исследования биологии инфекционного заболевания. Лекции Харви. 76, 45–73;
4. Фатеме Шафии, Марк Дж. Окойн, Али Джаханян-Наджафабади. (2019). Таргетная терапия дифтерийным токсином: обзор статьи. Микробиол.. 10;
5. Андреас Синг, Регина Конрад, Доминик М. Майнел, Норман Маудер, Инго Швабе, Райнхард Стинг. (2016). Corynebacterium diphtheriae у свободноживущих рыжих лисиц: клинический случай и исторический обзор дифтерийной инфекции у животных. 44, 441-445;
6. Ученые представили первые доказательства присутствия дифтерийноподобного инфекционного агента у ежей. (2019). ScienceDaily;
7. Тихиро Кацукава, Такако Комия, Каору Умеда, Минами Гото, Токума Янаи и др. (2016). Токсигенная коринебактерия язвенная, выделенная от охотничьей собаки, и ее титр антител к дифтерийному токсину. Микробиол Иммунол. 60, 177-186;
8. Доминик М. Мейнель, Регина Конрад, Аня Бергер, Кристина Кениг, Торстен Шмидт-Виланд и др. (2015). Зоонозная передача токсигенного штамма CorynebacteriumulfansStrain, Германия, 2012 г. Emerg. Заразить. Туман. 21, 356-358;
9. Аарон Дж. Холл, Памела К. Кэссидей, Кэтрин А. Бернард, Фрэнсис Болт, Арнольд Г. Штайгервальт и др. (2010). Новые Corynebacterium diphtheriae у домашних кошек. Эмердж. Заразить. Туман. 16, 688-691;
10. «Диагностика, лечение и профилактика острого тонзиллита и дифтерии в Вооруженных Силах Российской Федерации». (2019). Министерство обороны Российской Федерации;
11. Шон А. Трулав, Линдси Т. Киган, Уильям Дж. Мосс, Лелия Х. Чейссон, Эмили Махер и др. (2020). Клинические и эпидемиологические аспекты дифтерии: систематический обзор и объединенный анализ. Клинические инфекционные заболевания. 71, 89-97;
12. А. Синг, С. Биршенк, Дж. Хеземанн. (2005). Классическая дифтерия, вызванная Corynebacterium linears в Германии: различия в аминокислотной последовательности между токсинами дифтерии Corynebacterium diphtheriae и Culferans. Клинические инфекционные заболевания. 40, 325-326;
13. А. М. Паппенгеймер. (1977). Дифтерийный токсин. Анну. Лиса. Биохим., 46, 69-94;
14. Ющук Н.Д и Кулагина М.Т. (1997). Дифтерия: клиника, диагностика и лечение. «РМЖ». 4;
15. Линтон Д.С. Эмиль фон Беринг: инфекционные болезни, иммунология, сывороточная терапия. Американское философское общество, 2005. — 580 с.;
16. Первый «Медицинский Нобель»;
17. Столбнячная палочка: ядовитая и смертельная;
18. Коклюш: смертельный кашель;
19. Эрика Хаммарлунд, Арчана Томас, Элизабет А. Пур, Ян Дж. Аманна, Эбби Э. Рынко и др. (2016). Стойкость вакциноиндуцированного иммунитета к токсинам столбняка и дифтерии: перекрестный анализ. Клинические инфекционные заболевания. 62, 1111-1118;
20. Вакцинация для взрослых. Как и почему;
21. Рони Насер, Став Ракедзон, Яаков Дикштейн, Амджад Муса, Идо Солт и др. (2020). Все ли вакцины безопасны для беременных путешественников? Систематический обзор и метаанализ. Журнал медицины путешествий. 27;
22. Артур Галазка. (2000). Изменение эпидемиологии дифтерии в эпоху вакцинации. J ИНФЕКЦИОННЫЙ ДИС. 181, С2-С9;
23. Н.П. Галина, А.Я. Миндлина, Р.В. Полибин. (2020). Картирование программы вакцинации детей и взрослых от дифтерии, столбняка, кори и вирусного гепатита В в России iimm. 9, 779-786;
24. Рикардо А. Штраус, Лаура Эррера-Леон, Ана К. Гильен, Хулио С. Кастро, Ева Лоренц и др. (2021). Молекулярно-эпидемиологическая характеристика вспышки дифтерии в Венесуэле, научный представитель 11;
25. Badell E., Alharazi A., Criscuolo A., Рабочая группа NCPHL по вспышкам дифтерии, Lefrancq N., Bouchez V et al. (2020). Эпидемиологические, клинические и генетические данные о продолжающейся вспышке дифтерии в Йемене с помощью Rxiv;
26. Эдгар Баделл, Абдулила Альхарази, Алексис Крискуоло, Халед Абдулла Али Альмоайед, Ноэми Лефранк и др. (2021). Продолжающаяся вспышка дифтерии в Йемене: перекрестное и генетическое эпидемиологическое исследование. Ланцет Микроб;
27. Фекри Дуреаб, Майсун Аль-Саккаф, Осан Исмаил, Наасегнибе Куунибе, Йоханнес Крисам и др. (2019). Вспышка дифтерии в Йемене: влияние конфликта на хрупкую систему здравоохранения. ConflHealth. 1. 3;
28. Прививка перед школой: руководство для родителей;
29. Деклан Батлер. (2016). Близко, но не Нобелевский: ученые, которые так и не выиграли природу;
30. Нареш Чанд Шарма, Андрулла Эфстратиу, Игорь Мокроусов, Анкур Мутреджа, Бхабатош Дас, Тандавараян Рамамурти. (2019). Дифтерия. Nat Rev Dis Primer Пт.

[Источник]