Туберкулез: роковая история коварной болезни

По календарю вакцинации прививка БЦЖ от туберкулеза является одной из первых в жизни. Это неудивительно, ведь туберкулезная палочка на сегодняшний день считается самым распространенным инфекционным агентом в мире. Но так ли хороша вакцина БЦЖ, раз болезнь до сих пор не побеждена? Об этом читайте в статье, продолжающей спецпроект по вакцинации в «Биомолекуле».

Вакцинация

Генеральный партнер спецпроекта — Фонд Зимина.

Издательский партнер данной статьи – фармацевтический холдинг «Национальная иммунобиологическая компания», созданный Госкорпорацией Ростех в 2013 году с целью развития производства иммунобиологических препаратов, важных для национальной безопасности.

Изобретение вакцин коренным образом изменило жизнь человечества. Многие заболевания, которые ежегодно уносили тысячи, если не миллионы жизней, в настоящее время практически не существуют. В данном конкретном проекте мы не только рассказываем об истории вакцин, общих принципах их разработки и роли вакцинопрофилактики в современном здравоохранении (этому посвящены первые три статьи), но и подробно рассказываем о каждой вакцине включенных в Национальный календарь прививок, а также вакцин против гриппа и вируса папилломы человека. Вы узнаете о том, что собой представляет каждый из возбудителей, какие варианты вакцин существуют и чем они отличаются друг от друга, затронем тему поствакцинальных осложнений и эффективности вакцин.

Для сохранения объективности кураторами спецпроекта мы пригласили Александра Соломоновича Апта, доктора биологических наук, профессора МГУ, заведующего лабораторией иммуногенетики НИИ туберкулеза (Москва); , — а также Сергей Александрович Бутрия — педиатр, автор блога «Записки педиатра».

Туберкулез вызывается комплексом микобактерий туберкулеза, принадлежащих к роду Mycobacterium. Чаще всего это М.tuberculosis, или палочка Коха, названная в честь известного микробиолога, открывшего ее 54. Туберкулезный комплекс также включает микобактерии M bovis, M africanum, M microti, M pinnipedii и M caprae.

Туберкулез очень опасен, так как в большинстве случаев поражает легкие – жизненно важный орган человека. До сих пор она не побеждена: заболевание входит в десятку причин смерти и лидирует среди инфекционных болезней по числу смертей от одного инфекционного агента, превосходя ВИЧ (рис. 1). В 2018 году от него заболели около 10 миллионов человек во всем мире, еще около 1,5 миллиона умерли. Всего за последние 100 лет туберкулез унес жизни около 100 миллионов человек. Скрытая форма заболевания, которая может проявиться в любое время, встречается не менее чем у четверти всего населения земного шара [1]!

Рисунок 1. Смертность, связанная с туберкулезом. Слева: наиболее важные причины смерти в 2017 г. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких. Справа: динамика смертности от ВИЧ и туберкулеза в мире.

иллюстрация Ирины Ефремовой по [1]

На карте, опубликованной ВОЗ (рис. 2), видно, что среди популярных у россиян туристических направлений смертность от туберкулеза выше, чем в России, только в Индии, Монголии, Индонезии и некоторых других странах Юго-Восточной Азии и Африки.

Рисунок 2. Карта смертности от туберкулеза в 2017 г. Цветами показано количество умерших от туберкулеза на 100 000 жителей.

Расчетное количество случаев туберкулеза (ТБ) и случаев смерти, 2000–2017 гг

Туберкулез оставил заметные следы в истории и произведениях искусства. Интересный факт: Симонетта Веспуччи, которая как первая красавица Флоренции позировала для картины Боттичелли «Рождение Венеры», в то время болела милиарным туберкулезом, поражающим сразу несколько органов. На фото ее плечо сильно искривлено, что может свидетельствовать о повреждении плечевого сустава (рис. 3). Картина была завершена художником уже после смерти Веспуччи от туберкулеза.

Рисунок 3. Сандро Боттичелли, «Рождение Венеры». На полотне изображена модель, больная туберкулезом. Обратите внимание на искривленное плечо, сустав женщины инфицирован.

«Википедия»

Многие видные деятели стали жертвами туберкулеза. Болезнь никого не щадила. У королевы Франции Марии-Антуанетты (1755–1793) было четверо детей, трое из которых рано умерли от туберкулеза. В XIX веке смерть от туберкулеза приобрела налет благородства, так как симптомы болезни совпадали с характеристиками утонченных героев романов: бледность кожи, блеск в глазах, общая слабость. О туберкулезе говорили многие писатели и философы — Вольтер, Манн, Достоевский, Дюма.

В то время как у других эта веселость, эта манера говорить и пить казались проистекающими от распутства, привычки и чрезмерной силы, у Маргариты они производили впечатление потребности забытья, лихорадочного состояния, нервной возбудимости. Каждый бокал шампанского вызывал у нее нездоровый румянец на щеках, а кашель, легкий в начале обеда, к концу усиливался и заставлял ее откидывать голову на спинку стула и прижимать руки к груди каждый раз, когда она был приступ. Мне было больно думать, как это хрупкое существо должно было страдать от постоянной несдержанности. В итоге случилось то, что я предсказывал и чего так боялся. К концу обеда Маргарита особенно сильно закашлялась. Мне казалось, что ее грудь разрывается изнутри. Бедняжка побагровела, закрыла от боли глаза и поднесла к губам, окровавленным, платок. Потом встала и побежала в ванную.

Александр Дюма (сын).
Отрывок из «Дамы с камелиями» (перевод: С. М. Антик).

Сейчас, в 21 веке, туберкулёз не романтизируют. Единственное, что остается неизменным, — это стремление ученых и врачей окончательно подчинить себе палочку Коха и победить болезнь. Это очень сложная задача. Несмотря на усилия по искоренению инфекции, случаи туберкулеза увеличились в 1980-х годах из-за пандемии ВИЧ, снижения качества жизни в городах и появления устойчивости бактерий к антибиотикам. Кроме того, заболевание коварно тем, что на ранних стадиях не имеет специфических симптомов, позволяющих четко отличить туберкулез от любого другого заболевания.

Новой глобальной проблемой стала лекарственно-устойчивая форма туберкулеза — только в 2017 году в мире было выявлено около полумиллиона таких случаев. В то же время в России она нередка и встречается в 28% впервые выявленных и в 47% повторных случаев [2].

Поскольку лечение туберкулеза — очень длительный процесс, не всегда приводящий к выздоровлению, особое значение имеет вакцинация. Но и здесь не все так хорошо, как хотелось бы. Единственная противотуберкулезная вакцина БЦЖ была изобретена в начале 20 века. Сегодня мы знаем, что недостаточно полностью победить болезнь. В этой статье мы узнаем, чем плоха БЦЖ и стоит ли ждать новых противотуберкулезных вакцин в ближайшее время.

Вехи истории

Туберкулез (или чахотка) известен с древних времен, и в разные времена подходы к его пониманию и лечению были совершенно разными. Человечество проделало путь от домыслов о происхождении болезни и нелепых попыток вылечить ее при помощи сваренного в молоке с сахаром исландского мха, настоя дегтя, сна в амбаре и даже смеха[3] до открытия инфекционного агента, создания препараты и вакцина к ним (рис. 4) .

История туберкулеза подробно описана в статье «Болезнь, от которой не хотелось сдаваться» [55]. — Эд.

Рисунок 4. История изучения туберкулеза. Четыре века потребления.

иллюстрация Ирины Ефремовой

Знакомство с туберкулезом

Возбудитель туберкулеза — палочка Коха

Структура палочки Коха является ключом к ответу на вопрос, почему туберкулез так трудно победить. Бактерии микобактерий туберкулеза отличаются наиболее сложным строением клеточной стенки, что делает их устойчивыми к действию кислот, щелочей, спирта и многих других веществ. Они не образуют спор и капсул: им это просто не нужно — у них и так есть крепкий «бронежилет». Благодаря ему даже микобактерии, поглощенные иммунными клетками, могут продолжать размножаться.

Что представляет собой клеточная стенка микобактерий? Это самая сложная стенка среди всех прокариот (рис. 5). Поверх общей оболочки всех клеток живых организмов — липидной двухслойной мембраны — микобактерии имеют внушительный «бронежилет», состоящий из нескольких слоев. Пептидогликаны (муреин) служат каркасом клеточной стенки и отвечают за осмотическую защиту клетки. Арабиногалактаны образуют полисахаридную основу в стенке и связывают пептидогликановый слой и миколовые кислоты. Липоарабиноманнан проникает через бактериальную стенку и выходит на поверхность, определяя антигенные свойства бактерий. В клеточной стенке туберкулезной палочки есть другие молекулы с антигенными свойствами, которые распознает иммунная система, например туберкулопротеиновые белки. Снаружи клеточная стенка окружена слоем длинноцепочечных миколовых кислот. Гены их метаболизма занимают более 20% генома микобактерий туберкулеза. Сверху вся клетка покрыта полисахаридным капсуловидным материалом, на котором фиксируется большинство антигенов и который обеспечивает взаимодействие с другими бактериями и клетками человека.

Кстати, оболочка наших эукариотических клеток состоит всего из одного слоя: клеточной мембраны. Подробнее о структуре можно прочитать в статье «Липидная основа жизни» [56]. — Эд.

Рисунок 5. Клеточная стенка микобактерий – одна из самых сложных среди всех прокариот, она организована в несколько слоев. Такая структура клеточной стенки означает, что микобактерии могут быть устойчивы к широкому спектру условий окружающей среды.

иллюстрация Ирины Ефремовой к «Клеточной стенке прокариот»

Миколиновые кислоты встречаются у бактерий в свободном виде и в виде так называемого кордового фактора (трегалозедимиколата). Это вещество является одним из основных компонентов факторов вирулентности палочки Коха, которые необходимы ей для успешного заражения хозяина. Именно благодаря действию фактора проводимости бактерии, «слипаясь» друг с другом, могут образовывать нитевидный мицелий, как у грибов (рис. 6). Недаром слово «микобактерии» содержит греческую приставку «мико-», что переводится как «грибок» [4].

Рисунок 6. Мицелий Mycobacterium tuberculosis под микроскопом. В мицелии бактерии располагаются «стык в стык» друг к другу, что делает их уничтожение антибиотиками или иммунными клетками еще более проблематичным.

«Пронизывание» микобактериями туберкулеза – серпантином

Туберкулезные бактерии способны сбрасывать с себя прочную клеточную стенку, образуя так называемые L-формы, обладающие сниженным метаболизмом и ослабленной вирулентностью. L-формы микобактерий могут длительно сохраняться в организме, так как лишены почти всех своих внешних антигенов, и поэтому менее распознаются иммунными клетками. Кроме того, такая бактерия, сбрасывая свою клеточную стенку, дезориентирует иммунные клетки, которые продолжают атаковать пустую оболочку (точно так же, как самолет, выбрасывающий тепловую ловушку для защиты от самонаводящихся ракет).

Ученые не перестают искать уязвимые места в этих опасных и живучих микроорганизмах, но процесс этот идет медленно — один цикл деления микобактерий занимает 24 часа. Из-за этого на проверку эффективности лекарств и новых вакцин на животных (в первую очередь на мышах) может уйти до нескольких месяцев и даже лет.

Характерной особенностью палочки Коха, как и других микобактерий, является отсутствие у нее плазмид, позволяющих другим микроорганизмам обмениваться генетической информацией. На первый взгляд из-за этого вариабельность генома палочки Коха должна быть меньше, чем у других бактерий, но это не так. Их изменчивость достигается за счет особых участков генома, называемых транспозонами [57], [58]. Эти мобильные элементы способны перемещаться по геному, образуя петли из одной части геномной ДНК микобактерий и интегрируясь в другую. Таким образом, появление новых признаков у туберкулезных бактерий, таких как устойчивость к антибиотикам, обусловлено мутациями в нуклеоидной ДНК, а не переносом плазмид из клетки в клетку, и поэтому может передаваться клеточным потомкам только при делении [5].

Разнообразие палочек Коха в природе

Существует множество различных генетических линий туберкулезных бактерий, разнообразие которых объясняется прежде всего мутационной изменчивостью. Штаммы, поражающие большинство больных туберкулезом, принадлежат к семейству Lineage-4. Штаммы Lineage-4 наиболее представлены в странах Европы и Нового Света, причем среди них есть как «глобальные штаммы», распространенные по всему миру, так и «эндемичные штаммы». Все они различаются по своему антигенному составу, что влияет на разработку средств для профилактики и лечения вызываемой ими инфекции [6].

В России и Украине доминирующее положение занимают племена другой генетической линии Lineage-2, а именно пекинской племенной семьи (обнаружена на окраине Пекина в 1956 г.). Ежегодно ими заболевают до 150 тыс человек, причем, по некоторым данным, штаммы именно этого семейства чаще других вызывают лекарственно-устойчивый туберкулез [7].

Как человек заболевает туберкулезом?

Передача возбудителя туберкулеза осуществляется воздушно-капельным путем. При кашле или чихании, разговоре или пении капельки слюны больного легочной формой инфекции вместе с бактериями попадают в воздух, и их может вдохнуть находящийся рядом здоровый человек. В результате туберкулёз часто встречается в густонаселенных районах (видео 1).

Видео 1. CDC о патогенезе и передаче туберкулеза. Основной путь передачи инфекции воздушно-капельный.

В группу риска входят дети до 5 лет, молодежь в возрасте 14–20 лет и старше, наркоманы, алкоголики, лица с хроническими заболеваниями (сахарный диабет, силикоз, заболевания почек и др.), онкологией и сниженным иммунитетом (в т.ч в связи с ВИЧ), а также представители определенных профессий (медицинские работники, сотрудники приютов для бездомных, исправительных служб, домов престарелых) и бездомные [8]. CDC отмечает, что туберкулез легких не передается через рукопожатия, совместную еду, напитки, постельные принадлежности, зубные щетки или даже поцелуи. Развитие наиболее частой формы заболевания — туберкулеза легких — протекает в три стадии (рис. 7).

Рисунок 7. Схема патогенеза туберкулеза легких. 1 — Первичная инфекция: бактерии ТБ попадают в легкие, где поглощаются макрофагами. На этой стадии бактерии могут погибнуть, а могут остаться внутри макрофагов, размножиться и выйти наружу. 2 — Латентная инфекция: в организме выделяют очаги инфекции и формируются гранулемы — упорядоченные скопления погибших макрофагов, лимфоцитов и фрагментов больных клеток, окруженные плотной капсулой. 3 — Активное заболевание: гранулема разрушается, выходят микобактерии.

иллюстрация Ирины Ефремовой к книге «Человек и мышь против туберкулеза»

Сначала туберкулезные бактерии попадают в легкие, где медленно делятся и, хотя и немногочисленны, остаются почти невидимыми для иммунной системы. Туберкулез поражает верхние доли легких чаще, чем нижние доли, причина этого неясна. В самой ранней фазе инфекции туберкулезная палочка привлекает внимание клеток врожденного иммунитета — фагоцитов (прежде всего нейтрофилов и макрофагов), способных поглощать чужеродные бактерии и вирусы. Они захватывают бактерии извне и образуют фагосомы, после чего фагосомы сливаются с лизосомами, помогающими переваривать врага. Если вирулентность бактерии низкая, жизнь заканчивается. Однако микобактерии свободно размножаются внутри фагоцитов благодаря особым веществам, препятствующим слиянию лизосом с фагосомами. При этом инфицированные фагоциты погибают, а микобактерии выделяются.

Подробнее о том, как работает иммунитет, читайте в статье «Иммунитет: борьба с чужими и. своими» [59]. — Эд.

Рисунок 8. Гранулема на рентгенограмме грудной клетки. Бледное пятно можно отличить благодаря тому, что там откладываются соли кальция. Гранулема представляет собой капсулу с макрофагами, бактериями и соединительной тканью. При жизни гранулема может прорваться, и тогда туберкулез станет активным.

Википедия

Когда макрофаги разрушаются, они выделяют ферменты, которые повреждают близлежащие клетки легких. Если многие макрофаги сразу разрушились, наблюдают очаги гниения тканей, воспаления, а также бугорки в легких — узелки, где больше всего палочек Коха. На этой стадии заболевания иммунная система еще может сдерживать инфекцию за счет образования гранулем. Часто, если человек впервые в жизни заболеет, у него образуется гранулема размером с вишню, которую можно увидеть на рентгене (рис. 8). Это первичное поражение легких при туберкулезе называют очагом Гона в честь профессора Антона Гона, впервые описавшего его в 1912 г. [9], [10]. В большинстве случаев гранулема не перерастает в полноценный туберкулез и заживает, образуя капсулу с макрофагами (где еще могут жить микобактерии) и соединительной тканью. Инфекция в гранулеме сохраняется пожизненно, а это несет в себе риск активизации туберкулеза в любой момент. Например, у героя операции в Перл-Харборе летчика Ричарда Беста скрытый туберкулез «активировался» из-за едких паров, которые он надышался в самолете. Он выздоровел, но остался инвалидом на всю оставшуюся жизнь. Поразительно, но зажившие поражения Гона встречаются у 97% взрослых трупов. Учитывая это, становится очевидным, что победить туберкулез в ближайшее время вряд ли удастся [11].

В 10% случаев иммунная система не в состоянии ограничить инфекцию. В этом случае происходит прорыв гранулемы и выделение микобактерий. Риск этого выше у людей с ослабленным иммунитетом, таких как больные СПИДом и пациенты, проходящие иммуносупрессивную терапию.

Если макрофаги не могут справиться с туберкулезной палочкой, размножение микобактерий становится неконтролируемым. Повреждения, вызванные ферментами погибших фагоцитов, становятся еще более серьезными. Это закладывает основу для дальнейшего размножения туберкулезных бацилл, поскольку питательные вещества высвобождаются из клеток человека. Воспалительная реакция лавинообразно распространяется на все легкие, и очаг воспаления становится однородной коагулированной массой иммунных клеток, мертвых клеток легкого и бактериальных колоний (рис. 9). В результате орган перестает правильно выполнять свою жизненно важную функцию – газообмен, и человек умирает.

Рисунок 9. Анатомический рисунок того, как туберкулез проявляется в легких. Казеозный некроз (лат caseosus — «свернутый») — форма отмирания тканей, представляющая собой свернувшуюся массу, состоящую из иммунных клеток, погибших клеток легкого и колоний туберкулезных бактерий.

Википедия

Туберкулез может поражать разные части тела. В 90% случаев болезнь поражает легкие, но мишенью для инфекции могут стать и нервная система, кости, мышцы и другие органы.

Туберкулез в других органах

Среди внелегочных форм туберкулеза распространена костная форма, когда разрушается губчатое вещество в кости. Такая патология может закончиться инвалидностью или смертью. Туберкулезом костей страдает примерно 3% населения земного шара, чаще всего инфекция поражает детей старше шести лет. В кости болезнь проникает из легких с током крови или лимфы. Чаще всего страдают кости, наиболее активно кровоснабжаемые, например позвонки, кости в области голени и так далее. На первых стадиях инфекции заболевание практически не проявляется, лишь через несколько месяцев появляются общие признаки туберкулеза, а также боли, особенно после физической нагрузки [12]. Туберкулез костей длительное время никак не лечили. От него в 1931 году в возрасте 11 лет умерла младшая дочь Корнея Чуковского, которую он ласково называл Мурочкой и для которой писал свои знаменитые детские сказки.

Не менее опасен милиарный туберкулез, когда из-за распространения микобактерий в крови страдает практически весь организм. При этом в инкубационный период гранулемы нигде не появляются, а очаги инфекции могут со временем сливаться друг с другом. Сегодня при лечении антибиотиками милиарный туберкулез перестал быть смертельным, и у больных появился шанс на выздоровление [13].

Наконец, наиболее тяжелой формой является туберкулез центральной нервной системы. Практически не лечится [14], характеризуется очень высокой смертностью, но, к счастью, встречается очень редко, поэтому исследований, посвященных ему, немного. Все авторы согласны с тем, что туберкулез ЦНС является заболеванием, которое трудно диагностировать и которое легко спутать с другими заболеваниями. Симптомы туберкулеза ЦНС появляются практически сразу после заражения и включают головную боль, вялость, рвоту, полное отсутствие аппетита, спутанность сознания и нарушение рефлексов [15], [16].

Исследования по упрощению диагностики и лечения более редких внелегочных форм туберкулеза продолжаются и по сей день.

Найти и обезвредить: как диагностируют и лечат туберкулез?

Диагностика и лечение туберкулеза представляет собой сложную задачу. Самые важные лекарства — антибиотики. Туберкулез перестал быть приговором только в 1943 г с открытием Зельманом Ваксманом [60] антибиотика стрептомицина; До этого заболевание лечили исключительно хирургическим путем. К сожалению, с появлением лекарственно-устойчивых форм вновь становятся актуальными хирургические варианты лечения туберкулеза.

Терапия туберкулеза всегда комбинированная. Сначала больному назначают ряд препаратов первого ряда (это пять антибиотиков – изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин). Если туберкулез оказывается полирезистентным, необходим переход на антибиотики второго ряда. Всего в мире широко применяется около двадцати противотуберкулезных препаратов, а курсы длятся несколько месяцев.

Время от времени появляются новые методы лечения туберкулеза. Так, в начале 21 века был разработан метод клапанной бронхоблокации (рис. 10), эффективный при лекарственно-устойчивых формах туберкулеза. Методика заключается в установке специального клапана, создающего искусственную гиповентиляцию в определенном участке легкого, где находятся микобактерии, что приводит к их гибели из-за недостатка кислорода. Метод пока не получил широкого распространения из-за достаточно сложной техники, но применяется в клиниках с развитой хирургией и бронхоскопией [17]. Также разрабатываются новые противотуберкулезные антибиотики. Так, в клинике внедрено использование бедаквилина и некоторых других препаратов, эффективных в отношении бактерий, устойчивых к классическим препаратам [1].

Рисунок 10a Клапанная бронхопластика. Приспособлением для установки в бронхах специальных эндобронхиальных клапанов является бронхофиброскоп.

«Применение клапанной бронхоблокады при осложненном туберкулезе легких»

Рисунок 10b клапанная бронхопластика. Силиконовый клапан в бронхе открывается в одну сторону («из легкого»), чтобы позволить мокроте выйти, и не открывается в другую сторону («в легкое»), предотвращая попадание воздуха в пораженный участок. Метод направлен на создание в легких анаэробных условий, при которых бактерии туберкулёза погибают.

«Применение клапанной бронхоблокады при осложненном туберкулезе легких»

Для диагностики туберкулеза используется несколько основных подходов. Во-первых, это тестирование на наличие иммунного ответа на противотуберкулезные антигены – всем известная проба Манту или ее аналоги. Во-вторых, происходит поиск очагов заболевания в легких с помощью флюорографии и рентгенографии. И, наконец, в-третьих, это поиск микобактерий непосредственно в биоматериале больного методами культуральной диагностики. Отмечается положительная динамика в диагностике туберкулеза .

Подробно методы диагностики туберкулеза описаны в статье «Болезнь, от которой не думали сдаваться» [55]. Читайте также материал «Найти и заменить: есть ли альтернатива пробе Манту» [61]. — Эд.

Вакцина против туберкулеза — БЦЖ

Столетняя история одной вакцины

предотвратить развитие туберкулеза намного лучше, чем долгое и мучительное лечение. Роберт Кох, первооткрыватель туберкулезных микобактерий, впервые задумался об этом в конце 19 века 54. Изучая коровью оспу в 1890 году, он обнаружил, что это бактерия, вызывающая туберкулез у коров, M bovis. Она сильно отличалась от туберкулезной палочки человека, обнаруженной им ранее, но также имела с ней ряд общих черт. Кох предположил, что эту бактерию можно ввести людям, и она будет способствовать иммунитету против M.tuberculosis, не вызывая активного заболевания. К сожалению, испытания этой вакцины обернулись катастрофой — M bovis оказались столь же опасными для человека, как и M.tuberculosis [18].

Некоторое время спустя, в 1908 году, начались работы над первой и пока единственной противотуберкулезной вакциной — БЦЖ, основу которой составляли «обезоруженные» бактерии M bovis. Его получили французский микробиолог Альбер Кальметт и ветеринар Камиль Герен (рис. 11), работавшие в то время в Институте Пастера в Лилле. В их честь была названа вакцина: по-французски ее полное название — Bacillus Calmette-Guérin, или БЦЖ.

Рисунок 11. Создатели вакцины БЦЖ — Альбер Кальметт (справа) и Камиль Герен (слева).

«Что означает БЦЖ»

Кальметт и Герен выращивали бактерии на разных средах, чтобы понять, как это влияет на их поведение. Оказалось, что самые безопасные для человека микобактерии растут на среде на основе глицерина, коровьей желчи и экстракта картофеля. Если микобактерии выращиваются на этой среде длительное время, они развиваются и становятся все менее патогенными. Вакцины с такими бактериями называются ослабленными, потому что они содержат ослабленные бактерии, которые не могут вызывать заболевания, но способны запускать формирование эффективного иммунного ответа, который активируется при встрече организма с естественной инфекцией. Для получения БЦЖ потребовалось около 230 пересевов микобактерий!

Подробнее о различных вариантах вакцин рассказывается в статье «Разработка вакцин: как и как имитировать заболевание» [26] в нашем спецпроекте. — Эд.

В 1921 году была предложена противотуберкулезная вакцина для людей. Дело осложнялось тем, что в немецком городе Любек произошла массовая вспышка туберкулеза среди новорожденных, которым была сделана прививка — заболел 251 человек, 72 умерли. Позже выяснилось, что вакцинный препарат по какой-то причине содержал вирулентный штамм палочки Коха [19].

В 1925 году Кальметт передал штамм БЦЖ в СССР профессору Льву Тарасевичу. Это событие имело в том числе и политическое значение, поскольку продемонстрировало дипломатическое доверие между Советским Союзом и Францией: остальные страны изначально отказались от изучения БКГ. Штамм БЦЖ, полученный в ходе работы Л.А. Тарасевич, получил название БЦЖ-1 Россия. Однако до конца Второй мировой войны эта вакцина практически не применялась, так как еще не были забыты старые трагедии, связанные с вакцинацией против туберкулеза [21].

С середины 1950-х годов вакцинация новорожденных вакциной БЦЖ стала обязательной не только в Советском Союзе, но и во многих странах мира. Рисунок 12 представляет собой график заболеваемости туберкулезом в Восточной Европе, который показывает, насколько снизилась смертность от туберкулеза в результате распространения вакцинации. К сожалению, в Советском Союзе соответствующую статистику начали вести только в 1975 г., когда уже закончился резкий спад заболеваемости, но пример соседних стран можно экстраполировать на Россию. Правда, следует добавить, что снижение заболеваемости и смертности от туберкулеза совпало с началом широкого применения в практике изониазида и рифампицина.

Рис. 12. Заболеваемость туберкулезом (на 100 000 человек) в странах Восточной Европы, 1950–1984 гг. Стрелкой указано время начала широкого применения вакцины БЦЖ.

иллюстрация Ирины Ефремовой по [62]

До 1962 г. БЦЖ вводили новорожденным перорально (через рот), позже был принят метод внутрикожного введения, так как в этом случае может формироваться более устойчивая иммунологическая память. В 1985 году для вакцинации ослабленных (например, недоношенных) новорожденных в СССР была предложена более «щадящая» вакцина БЦЖ-М (подробнее об отличиях БЦЖ от БЦЖ-М читайте), снижающая риск возможных осложнений у привитых.

Сегодня вакцина действительно массовая: во всем мире ежегодно прививают более 100 млн новорожденных [20].

Доступные штаммы БЦЖ

До второй половины 20 века не существовало методов длительного сохранения микроорганизмов, и отдельные лаборатории воспроизводили вакцину, культивировали «старые» штаммы БЦЖ, в том числе БЦЖ-1 Россия, или делали вакцину с нуля. Это привело к появлению новых штаммов БЦЖ, названных в честь места их происхождения. На сегодняшний день наиболее часто используются шесть из них в зависимости от региона: BCG-1 Россия (наиболее близкая к той, что была создана Кальметтом и Гереном), BCG Pasteur 1173 P2, BCG Danish 1331, BCG Glaxo 107, BCG Tokyo 172-1 и БЦЖ Бразилия.

Все штаммы БЦЖ имеют разную реактогенность, т.е инициируют иммунную реакцию с разной интенсивностью и, как следствие, побочными эффектами. Штаммы Pasteur 1173 P2 и Danish 1331 вызывают больше побочных эффектов, чем Glaxo 1077, Tokyo 172-1, BCG-1 Russia или Moreau RDJ. Так, сообщения о массовых случаях осложнений после БЦЖ, поступившие в конце 2010-х годов из Украины, были связаны с использованием там датского штамма, и от его применения практически повсеместно отказались. Количество живых бактерий на дозу каждой вакцины также колеблется от 50 000 до 3 миллионов бактериальных клеток на дозу [21], [22].

В России используется только один штамм – БЦЖ-1 Россия. Обладает высокой иммуногенностью и низкой реактогенностью. Это означает, что иммунная система полностью на него реагирует, но побочные эффекты возникают довольно редко. Препараты бытовых вакцин БЦЖ и БЦЖ-М (производства НПО «Микроген») представляют собой живые микобактерии, лиофилизированные в 1,5% растворе глутамата натрия. В обеих вакцинах используются одни и те же микроорганизмы, с той лишь разницей, что БЦЖ содержит в два раза больше живых микобактерий (0,05 мг) и поэтому вызывает меньше побочных эффектов [24], [25].

Разнообразие микобактерий, давших начало многим штаммам БЦЖ, вызывает озабоченность [21]. Дело в том, что некоторые вакцины могут снова стать вирулентными, а некоторые уже не могут быть полезны. Чтобы предотвратить дальнейшее накопление генотипических и фенотипических различий при производстве вакцин, ВОЗ и национальные органы здравоохранения принимают меры по контролю разнообразия штаммов.

Порядок вакцинации

Рисунок 13. Иглы Кучики, одноразовый аппарат для вакцинации БЦЖ. Устройство было изобретено в Японии. Маленькими иглами делают одновременно 9 проколов кожи. О попадании вакцины под кожу не может быть и речи.

Википедия

Согласно рекомендациям ВОЗ, в странах с высокой заболеваемостью туберкулезом (к таким странам, к сожалению, относится и Россия) вакцинировать ребенка необходимо как можно раньше, сразу после рождения. Согласно национальному календарю профилактических прививок в России прививку от туберкулеза проводят однократно в родильном доме на 3–7 сутки жизни [23]. Инъекцию БЦЖ делают внутрикожно в область дельтовидной мышцы (на плече) и достаточно важно попасть на нужную глубину, так как при неправильном введении велика вероятность осложнений (о них позже). Именно поэтому важно проводить вакцинацию в родильном доме, где у медсестер «полные руки» для такого введения. Это единственная включенная в национальный календарь вакцина, которая вводится внутрикожно. Характерный приподнятый рубец, оставленный БЦЖ, используется для подтверждения иммунизации: такой рубец есть у всех привитых. В Японии разработали специальное устройство (рис. 13), которое помогает не промахнуться и попасть точно на нужную глубину. К сожалению, сегодня он используется только в Японии и Ирландии.

БЦЖ имеет противопоказания [24]:

• недоношенность (масса тела менее 2500 г.);
• острые заболевания и обострения хронических;
• ВИЧ-инфекция матери (от введения БЦЖ следует воздержаться до 18-месячного возраста, когда выяснится ВИЧ-статус младенца);
• опухоли;
• иммунодефицит.

Если ребенка невозможно привить стандартной вакциной БЦЖ, вводят «щадящую» БЦЖ-М [25].

Вакцинация взрослых не так эффективна, как вакцинация детей, но допустима, например, если человек не получил в детстве прививку БЦЖ, но хочет иметь контакт с больными людьми, например, поездку в страны, где туберкулез общий. Перед прививкой взрослому человеку необходимо сделать туберкулиновую пробу, и при ее положительном результате вакцинацию следует прекратить, так как это означает, что взрослый уже является носителем микобактерий, и вакцинация бессмысленна [23].

Другие страны имеют свои собственные требования к вакцинации против туберкулеза. Например, в некоторых странах в связи с чрезвычайно высокой заболеваемостью туберкулезом применяют ревакцинацию — всего таких стран 30. Наоборот, при низкой заболеваемости такие страны отказываются от обязательной вакцинации. Так произошло, например, в большинстве стран Западной Европы, США, Австралии, Новой Зеландии и Канаде [1]. Текущая практика использования BCG проиллюстрирована на карте на рисунке 14.

Рисунок 14. БЦЖ в разных странах. Бирюзовый цвет указывает на страны, где вакцинация является универсальной; фиолетовый – страны, где раньше прививали всех, но сейчас вакцинация не рекомендуется из-за низкого риска заражения; зеленый – страны, где вакцинация всегда была выборочной; синий – страны, где вакцинация до недавнего времени была всеобщей, но потом ее отменили, заменив селективной.

Атлас БЦЖ

Манту + БЦЖ = ?

Проба Манту, проведенная вскоре после введения БЦЖ, покажет ложноположительный результат. Это связано с тем, что у недавно вакцинированного ребенка развивается сильный иммунный ответ против антигенов бациллы Коха, включая туберкулин, который входит в состав смеси для кожных тестов. Но со временем этот эффект ослабевает, подобно ситуации, когда человек выздоравливает: в крови значительно меньше иммунных клеток против болезни. Поэтому кожные пробы имеет смысл делать только через год после прививки БЦЖ.

Безопасность вакцинации

Главная проблема любой прививки – безопасность. В случае с БЦЖ это также крайне актуально.

Довольно часто за побочные эффекты принимают язвы и папулы диаметром не более 10 мм, появляющиеся через 4–6 недель после прививки. Через 5-6 месяцев у большинства детей остается небольшой рубец, что свидетельствует о достаточном формировании противотуберкулезной защиты в организме. Место инъекции нельзя обрабатывать йодом и другими дезинфицирующими растворами, а также нельзя выдавливать содержимое флакона – в этом случае вакцина не будет эффективна, так как все микобактерии погибнут.

Но иногда, когда организм ослаблен или иммунная система не может нормально функционировать, бактерии могут выйти из-под контроля и вызвать побочные реакции, требующие медицинской помощи. К основным осложнениям после БЦЖ относятся локальные поражения различной степени опасности – холодные абсцессы и БЦЖ-лимфадениты (БЦЖ-иты), кожные язвы и БЦЖ-оститы. Все они в большинстве случаев связаны с нарушениями способа введения вакцины, а также с вакцинацией новорожденных из групп риска. Поэтому более тщательное проведение иммунизации может и должно уменьшить возникновение нежелательных явлений.

Статистики осложнений от БЦЖ в России нет. Исследования [27], проведенные в Москве с 2004 по 2014 г., показали, что:

• частота простудных абсцессов составляет 10 случаев на 100 000 привитых детей;
• частота лимфаденита — 5 случаев;
• частота БЦЖ-остита — 4 случая.

Наиболее распространены локальные или холодные абсцессы (рис. 15), которые в свою очередь угрожают язвами. Чаще всего они возникают через 3-6 недель после вакцинации из-за того, что БЦЖ случайно введена не внутрикожно, а подкожно. Холодный абсцесс выглядит как подкожный комок, который со временем размягчается, а кожа над ним становится пигментированной и тонкой. Такой абсцесс может самопроизвольно вскрыться с образованием незаживающего свища, при этом из раны выделяется жидкий рассыпчатый гной. Холодные абсцессы лечат антибиотиками, часто гнойник удаляют, а рану ушивают. Если абсцесс не лечить, это может привести к распространению инфекции и серьезному поражению жизненно важных органов. Когда в гное отсутствуют необычные бациллы, абсцесс обычно заживает в течение нескольких недель [28].

Рисунок 15. Холодный абсцесс у новорожденного. Кожа над уплотнением истончена и покрыта корками.

«Какие осложнения и последствия (побочные эффекты) у детей после вакцинации БЦЖ (БЦЖ-М)»

В 5 случаях на 100 тыс привитых детей после БЦЖ возникает регионарный лимфаденит в левой подмышечной области (рис. 16), который начинает беспокоить больного через 4–8 нед после вакцинации. В этом месте возможно нагноение вплоть до свища, а также отложение солей кальция. Если это произойдет, вам следует обратиться к врачу: вам может потребоваться операция и антибиотики.

Рисунок 16. Регионарный лимфаденит у взрослого после вакцинации БЦЖ. На фотографии отчетливо виден увеличенный лимфоузел размером с вишню.

bio-co.ru

БЦЖ-остит – наиболее тяжелое, хотя и редкое (4 на 100 тысяч инъекций) осложнение, при котором костная ткань поражается в разных частях тела. Остеит развивается очень медленно, четкие симптомы появляются через 3 месяца — 5 лет. Видимый сигнал тревоги – повышенная температура, хотя она может отсутствовать. Мягкие ткани вокруг очага поражения при остите могут отекать, и сустав может начать хуже функционировать. Иногда при первом осмотре врач обнаруживает абсцессы и свищи. Лечение БЦЖ-остита обычно очень сложное и длительное (не менее 3 лет): сочетает хирургическое вмешательство и применение антибиотиков [29].

Эффективность БЦЖ

Наиболее спорным вопросом при обсуждении БЦЖ является ее эффективность. В различных клинических исследованиях данные о нем значительно разнятся и зависят от количества людей в выборке, а также от места проведения исследования. Исследования, проведенные в Европе, стабильно показывают защитный эффект вакцинации на уровне 60-80%, а исследования, проведенные в африканских странах, не фиксируют никакого эффекта.

Эффективность противотуберкулезных вакцин, по-видимому, зависит от географического положения территории – на экваторе эффективность в среднем ниже, чем в средней полосе [30]. Вероятно, это связано с тем, что в теплом климате больше нетуберкулезных микобактерий (например, M avium, M marinum и M intracellulare), которые имеют антигены, сходные с палочкой Коха и БЦЖ, и поэтому играют роль естественной «вакцины». «[31] . В наших широтах БЦЖ снижает риск развития туберкулеза примерно на 50% [32]. Некоторые исследователи считают, что причина разной эффективности БЦЖ в разных странах также кроется в разнообразии вакцинных штаммов или генетических особенностях людей разных национальностей. Выявлена ​​даже корреляция между заболеваемостью и группой крови .

О связи возникновения различных заболеваний с группой крови см в статье «Кровавый труд врачей, ученых и природы» [63]. — Эд.

БЦЖ имеет и другие недостатки. Например, вакцина БЦЖ не предотвращает первичного инфицирования и не исключает, хотя и снижает, вероятность реактивации латентного туберкулеза, основного источника распространения болезни.

Вакцина БЦЖ изготовлена ​​не из M.tuberculosis, а из другого вида микобактерий – M.bovis – и поэтому не содержит ни одного из наиболее важных антигенов туберкулезной палочки, характерных только для этой (но не для других) микобактерий) [33].

Одна из наиболее острых проблем с вакциной заключается в том, что иммунитет, вырабатываемый БЦЖ, со временем резко снижается и практически исчезает через 7–25 лет. Повторное введение БЦЖ (ревакцинация) не всегда помогает, так как к этому времени иммунная система уже «привыкла» к постоянному контакту с различными микобактериями. В результате взрослое население уязвимо как к первичному заражению туберкулезом, так и к реактивации его латентной формы [34–36].

По мнению исследователей [37], причина недостаточной эффективности БЦЖ кроется в особенностях иммунного ответа на эту вакцину. Как мы помним, при первичном заражении туберкулезом первыми приходят на помощь клетки врожденного иммунитета, секретирующие всевозможные сигнальные молекулы, активирующие адаптивный иммунитет. То же самое происходит и при введении БЦЖ.

В результате вакцинации в организме появляются Т-клетки, которые «запоминают врага в лицо» и могут быстро запустить иммунный ответ при повторном появлении палочки Коха. Это так называемые Т-клетки памяти. Они бывают нескольких типов: долгоживущие «центральные» и относительно недолговечные «эффекторные». Если основной функцией «эффекторных» Т-клеток является быстрая передача сигнала об атаке возбудителя другим иммунным клеткам, тем самым запуская иммунный ответ, то «центральные» способны уничтожать возбудитель самостоятельно. Так при вакцинации или заражении микобактериями туберкулеза вырабатываются первые, которые через 20 лет погибают «за ненадобностью»; образование второго, «центрального», при туберкулезе не доказано. Поэтому миру необходимо разработать новую вакцину (или поработать над старой), чтобы она мобилизовала больше Т-клеток долговременной памяти и активировала больше уровней иммунитета, чем нынешняя БЦЖ. Такая вакцина более надежно и надолго защитит организм от туберкулеза.

Новое применение старого препарата

Возможно, что для формирования более адекватного иммунного ответа важно не только то, что вводят человеку, но и где. Таким образом, в недавнем исследовании, проведенном исследователями из Нидерландов [38] на макаках-резусах, было показано, что введение препарата «нестандартным» методом (а именно через слизистую легких) гораздо лучше защищает от туберкулеза, чем классическое подкожное введение инъекции, даже в тех случаях, когда стандартная внутрикожная инъекция не работает. При этом маркеров противотуберкулезного ответа обнаружено значительно больше; кроме того, вакцина мобилизовала многие другие типы иммунных клеток, в том числе Т-клетки-киллеры и Т-клетки долгоживущей памяти, которые отсутствовали при обычном введении вакцины.

С другой стороны, нельзя недооценивать БЦЖ. Хотя она не может полностью защитить от туберкулеза, вакцина значительно снижает риск осложнений (заболеваемость туберкулезным менингитом после введения БЦЖ снизилась на 73%). Кроме того, давно известно, что живые вакцины против туберкулеза и кори обладают «перекрестным защитным действием», то есть могут защищать от широкого спектра заболеваний. Сегодня это свойство стало особенно актуальным в связи с предположением о возможной эффективности БЦЖ против вируса SARS-CoV-2, вызывающего заболевание COVID-19, хотя данные все еще противоречивы.

БЦЖ против COVID-19

Традиционно иммунитет человека делят на врожденный и адаптивный. При попадании инфекции в организм врожденный иммунитет реагирует очень быстро, но не отличает возбудителей друг от друга, а лишь распознает так называемую «картину патогенности» — отличительный признак, свойственный вирусу или бактериям. Главное его преимущество – быстрота, что зачастую позволяет победить болезнь практически сразу после заражения. Адаптивный иммунный ответ (осуществляется Т- и В-лимфоцитами), напротив, включается не сразу, а работает целенаправленно, кроме того, лимфоциты способны запоминать возбудителя и при повторном заражении быстро защищать тело против них .

Как работает наша иммунная система, описано в статье «Иммунитет: борьба с чужими и. своими» [59]. — Эд.

Эффективность вакцин в основном зависит от второго, адаптивного, типа иммунитета. Но для его правильной работы необходимо участие врожденного иммунитета. Поэтому известны случаи, когда введение живой вакцины против того или иного возбудителя способствует борьбе не только с ним, но и с другими инфекциями. Таким образом, вакцинация БЦЖ может способствовать защите от вторичных инфекций, вызванных Candida albicans, Schistosoma mansoni и другими патогенами [39], [40], такими как вирус желтой лихорадки [41], [42]. По той же причине БЦЖ помогает организму бороться с раковыми клетками, поэтому ее уже применяют при лечении поверхностных форм рака мочевого пузыря и кишечника [43], [44].

Сейчас многие специалисты изучают, способна ли БЦЖ защитить от новой вирусной инфекции COVID-19 (возбудитель — коронавирус SARS-CoV-2) .

Подробнее о SARS-CoV-2 можно узнать в статьях «2019-nCoV: еще один коронованный убийца?» [65], «COVID-19: ответы на вопросы» [66] и «COVID-19: что мы знаем и чего не знаем» [67]. — Эд.

Мы знаем, что дети несколько чаще, чем взрослые, заболевают бессимптомным или легким течением COVID-19 [45]. Не исключено, что это также связано с вакцинацией против туберкулеза. Когда пандемия только набирала обороты, было замечено, что страны, где не проводится повсеместная иммунизация против туберкулеза (Италия, Нидерланды, США), больше других страдают от вируса (рис. 17). Однако это нельзя считать прямой зависимостью, так как есть страны, сильно пораженные коронавирусом, где широко используется БЦЖ (например, Китай и Россия) [46]. Сегодня есть как оптимистичные исследования (где показано, что БЦЖ снижает смертность от ковид-19), так и исследования, в которых нет разницы в заболеваемости ковид-19 между группами людей, привитых и не привитых БЦЖ [47].

Рисунок 17. Количество случаев COVID-19 на 1 млн жителей в странах с разной политикой вакцинации БЦЖ. Наибольшее количество случаев COVID-19 наблюдается в странах, где вакцинация БЦЖ не была введена повсеместно.

иллюстрация Ирины Ефремовой

Очевидно, что эпидемиологических исследований мало; необходимо эмпирическое подтверждение или опровержение эффективности БЦЖ против коронавирусной инфекции. Сразу же несколько групп исследователей из Австралии и Нидерландов начали проводить клинические испытания на медицинских работниках, чтобы доказать или опровергнуть защитный эффект БЦЖ. Врачи должны вводить вакцину БЦЖ или плацебо в соотношении 1:1, а затем внимательно следить за их состоянием [48]. Исследователи из Греции и Нидерландов также планируют выяснить, может ли БЦЖ повысить иммунитет против вируса у пожилых людей [49]. Вопрос о защитной роли вакцинации БЦЖ в отношении COVID-19, несомненно, требует дальнейшего изучения [68].

В любом случае мировой спрос на вакцину продолжает расти: если в 2015 г он составлял 152,2 млн доз [50], то в 2019 г он достиг 325 млн доз [51]. Это говорит о том, что пока туберкулез не будет ликвидирован, человечеству будет нужна вакцина, будь то БЦЖ или новый, более эффективный препарат. В связи с этим на сегодняшний день особую роль в профилактике туберкулеза играет поиск новых противотуберкулезных вакцин.

Новые вакцины

Вакцина БЦЖ, несомненно, спасла множество жизней, но нельзя отрицать, что ее эффективность оставляет желать лучшего.

Активная работа по созданию новых вакцин против туберкулеза ведется давно, но, к сожалению, пока не привела к практическим результатам. К вакцинам-кандидатам предъявляются высокие требования: они должны индуцировать устойчивый специфический иммунитет, иметь минимум побочных эффектов и низкую цену. Последнее особенно актуально, учитывая, что 80% всех новых случаев туберкулеза приходится на бедные страны. Кроме того, новые вакцины должны эффективно защищать все группы населения: как ранее привитых, так и инфицированных микобактериями туберкулеза и/или ВИЧ, а также предотвращать реактивацию латентного туберкулеза.

Сегодня выделяют три основных направления разработки новых противотуберкулезных вакцин.

Во-первых, исследователи пытаются модифицировать уже известные сегодня вакцинные штаммы БЦЖ, добавляя в них рекомбинантные антигены микобактерий туберкулеза или вещества, стимулирующие иммунный ответ (адъюванты).

Во-вторых, большие надежды возлагались на ДНК-вакцины [69]. Их развитие связано с введением в специальную генетическую конструкцию нуклеотидных последовательностей, кодирующих определенные антигены патогенов. Такие препараты очень перспективны, но по сравнению с цельноклеточными вакцинами обладают значительно меньшей иммуногенностью и требуют особых условий хранения. Остаются нерешенными вопросы о контроле синтеза антигена внутри организма человека после инъекции и судьбе ДНК-вектора. В настоящее время нет зарегистрированных ДНК-вакцин для использования на людях.

Среди ДНК-вакцин наибольших успехов добилась MVA85A (Modified Vaccinia Ankara, Oxford-Emergent Consortium). Это ген белка 85А микобактерии туберкулеза, встроенный в генетическую конструкцию на основе генома поксвируса. При введении вакцины синтезируется антиген, закодированный в гене 85А. В 2012 году MVA85A прошел клинические испытания в Южной Африке. Исследование проведено на нескольких тысячах ранее вакцинированных БЦЖ детей в возрасте 4-6 месяцев. Половина из них получила одну дозу вакцины, а остальные получили плацебо (препарат, несущий белок вместо антигена палочки Коха, не имеющего к этому никакого отношения). В результате была продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость нового препарата. Эффективность вакцины составила всего 17,3%. Возможно, это не потому, что вакцина плохая, а потому, что у детей уже был иммунитет к туберкулезу, благодаря действию вакцины БЦЖ [52].

Наиболее распространенным классом разрабатываемых противотуберкулезных вакцин являются субъединицы, то есть состоящие из генно-инженерных очищенных бактериальных белков. Такие препараты наиболее перспективны, так как содержат антигены с известными свойствами, а также свободны от чужеродных белков, способных вызывать побочные эффекты.

В НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА России завершены доклинические исследования вакцины-кандидата на основе рекомбинантных белков TB10.4 и Ag85B палочки Коха. В ближайшее время исследователи планируют перейти к клиническим исследованиям.

ВОЗ возлагает особые надежды на субъединичную вакцину M72/AS01E, которая находится на стадии клинических испытаний. Эта вакцина основана на двух антигенах Mycobacterium tuberculosis, связанных с адъювантом AS01E. Результаты испытаний в Замбии, Кении и Южной Африке показали, что две дозы M72/AS01E снижают риск развития туберкулеза более чем наполовину. Если вакцина оправдает ожидания в ходе дальнейших исследований, запланированных на 2022 г., она может стать достойной заменой БЦЖ [53].

Надежды на будущее

Очевидно, что полностью ликвидировать туберкулез чрезвычайно трудно. Это связано как с трудностями диагностики и лечения заболевания, так и с отсутствием надежной вакцины, существенно снижающей вероятность заболеть. К сожалению, единственная применяемая в настоящее время вакцина против туберкулеза — БЦЖ — далеко не всегда эффективна. Кроме того, как и другие живые вакцины, она иногда вызывает осложнения после прививки. Это дает ученым всего мира повод стремиться к созданию новых лекарств. Нам остается только ждать разработки новых лекарств и вакцин и надеяться, что микобактерии туберкулеза не придумают решения раньше нас.

Национальная иммунобиологическая компания — фармацевтический холдинг, созданный Госкорпорацией Ростех в 2013 году с целью развития производства иммунобиологических препаратов, важных для национальной безопасности. В структуру компании входят российские производственные компании ОАО «НПО «Микроген», ОАО «Синтез» и ООО «ФОРТ». Среди рыночных приоритетов «Нацимбио» — разработка, производство полного цикла и реализация вакцин и анатоксинов в текущем и перспективном национальном календаре прививок, препаратов крови, бактериофагов, аллергенов, аллергоидов и других препаратов.

Материал предоставлен партнером — «Национальной иммунобиологической компанией»

Литература

1. Доклад о глобальном туберкулезе. (2019). ЧЬЯ;
2. Эргешов А.Е., Пунга В.В., Русакова Л.И., Стерликов С.А., Якимова М.А., Измайлова Т.В. (2018). Туберкулез с множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза в Российской Федерации. «Вестник Авиценны». 2–3, 314–319;
3. Пироговская М. Потребление в 19 веке. Арзамас;
4. Маркус Винисиус Нора де Соуза, Марсель де Лима Феррейра, Алессандра Кэмпбелл Пинейро, Маурисио Фрота Сарайва, Мауро Виейра де Алмейда, Марсело Сикейра Валье. (2008). Синтез и биологические аспекты миколовых кислот: важная мишень против микобактерий туберкулеза. ЖУРНАЛ НАУЧНОГО МИРА. 8, 720-751;
5. С. Т. Коул, Б. Г. Баррелл. (). Анализ генома микобактерии туберкулеза H37Rv. Генетика и туберкулез. 160-177;
6. Дэвид Штуки, Даниэла Брайтс, Лейла Желжели, Мирейя Косколла, Цингьюн Лю и др. (2016). Линия Mycobacterium tuberculosis 4 включает глобально распространенные и географически ограниченные сублинии. Нат Жене. 48, 1535-1543;
7. Юлия Беспятых, Егор Шитиков, Иван Бутенко, Илья Алтухов, Дмитрий Алексеев и др. (2016). Протеомный анализ Mycobacterium tuberculosis Beijing B0/W148 кластерный научный представитель. 6;
8. Факторы риска туберкулеза. (2016). CDC;
9. Эдит Н.Г. Хоубен, Лием Нгуен, Джин Питерс. (2006). Взаимодействие патогенных микобактерий с иммунной системой хозяина. Современное мнение в микробиологии. 9, 76-85;
10. Мари-Лоуренс Ламбер, Эпко Хаскер, Арманд Ван Деун, Доминик Роберфруа, Марлин Буларт, Патрик Ван дер Стейфт. (2003). Рецидив туберкулеза: рецидив или реинфекция? Ланцет Инфекционные заболевания. 3, 282-287;
11. 10 фактов о туберкулезе. (2017). ЧЬЯ;
12. Дель Пуппо Л., Янссенс Дж. П., Херад О., Юносян А. Б., Фресар И. (2016). Туберкулез костей: когда следует задуматься об этом диагнозе? Лиса. С. Швейцария. 504, 262-265;
13. Саянтан Рэй, Супратип Кунду, Нихил Сонталия, Арунансу Талукдар, Кханра. (2013). Диагностика и лечение милиарного туберкулеза: современное состояние и перспективы. ТКРМ девять;
14. П. ДОНАЛЬД, Х. ШААФ, Дж. ШУМАН. (2005). Туберкулезный менингит и милиарный туберкулез: снова богатый фокус. Журнал инфекции. 50, 193-195;
15. Томас Эльс, Аннероз Серр, Иоахим Клиш, Эккард Эм, Карл Герман Люкинг, Ян Кассубек. (2002). Туберкулезный менингоэнцефалит: клиника, диагностика и лечение. Поликлиника. 97, 579-587;
16. Эстер М ван дер Верт, Нинке М. Хартгерс, Х. Саймон. Шааф, Брайан С. Эли, Ричард Д. Питчер и др. (2006). Сравнение диагностических критериев туберкулезного менингита у инфицированных и неинфицированных детей с вирусом иммунодефицита человека. Журнал детских инфекционных заболеваний. 25, 65-69;
17. Левин А.В., Зеймах Э.А., Ананко О.Н., Зимонин П.Е., Деев Т.И., Плетнев Г.В. (2006). Применение клапанной бронхоблокады у больных с легочными кровотечениями при диссеминированном туберкулезе. «Медлонг»;
18. Виллем А. Ханеком, Томас Р. Хоун, Энн М. Гинзберг. (2018) Противотуберкулезные вакцины. Вакцины Плоткина. 1095-1113.е9;
19. Грегори Дж. Фокс, Марианна Орлова, Эрвин Шурр. (2016). Туберкулез у новорожденных: уроки «Любекской катастрофы» (1929–1933). PLoS Патог. 12, е1005271;
20. Д. Мерфи, LAL Corner, Э. Гормли. (2008). Побочные эффекты вакцинации Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin (БЦЖ) против туберкулеза у людей, ветеринарных животных и видов животных. 88, 344-357;
21. Вакцинация БЦЖ у детей может быть сложной. (2015). «Здоровье Украины. Педиатрия». 4;
22. Информационный лист наблюдаемой скорости вакционной реакции бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ). (2012). ЧЬЯ;
23. Вакцина БЦЖ. Документ с изложением позиции ВОЗ. (2008). ЧЬЯ;
24. Противотуберкулезная вакцина (БЦЖ). «Микроген»;
25. Противотуберкулезная вакцина для щадящей первичной иммунизации (БЦЖ-М). «Микроген»;
26. Разработка вакцины: как и как имитировать болезнь?;
27. Севостьянова Т.А., Аксенова В.А., Белиловский Е.М. (2016). Вакцинация против туберкулеза в мегаполисе: ее эффективность и возникающие проблемы. «Эпидемиология и вакцинопрофилактика». 3, 49–59;
28. Абаев Ю.К. (2006). Хирургические осложнения вакцинации БЦЖ. «Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2, 122-124;
29. Абаев Ю.К. (2006). Костные осложнения при вакцинации БЦЖ новорожденных. «Военная медицина». 1, 81–84;
30. Fine PEM, Carneiro IAM, Milstien JB, Clements CJ, Всемирная организация здравоохранения. (‎1999)‎. Вопросы, касающиеся использования БЦЖ в программах иммунизации: дискуссионный документ. ЧЬЯ;
31. Джиллиан Ф. Блэк, Розмари Э. Вейр, Сиан Флойд, Лин Блисс, Дэвид К. Уорндорф и др. (2002). Индуцированное БЦЖ усиление интерферон-гамма-ответа на микобактериальные антигены и эффект вакцинации БЦЖ в Малави и Соединенном Королевстве: два рандомизированных контролируемых исследования. Ланцет. 359, 1393-1401;
32. Грэм А. Колдитц. (1994). Влияние вакцины БЦЖ на профилактику туберкулеза. ДЖАМА. 271 698;
33. Квок Чиу Чанг, Чи Чиу Люн. (2017). Вакцинация БЦЖ: эффективность, ограничения и будущие потребности. Справочник по глобальной борьбе с туберкулезом. 343-357;
34. Наоми Э. Аронсон, Матурам Сантошам, Джордж У. Комсток, Робин С. Ховард, Лоуренс Х. Моултон и др. (2004). Долгосрочная эффективность вакцины БЦЖ у американских индейцев и коренных жителей Аляски. ДЖАМА. 291, 2086;
35. Ткачук А.П., Карягина А.С., Логунов Д.Ю., Гинцбург А.Л. (2013). Перспективы создания новых вакцин для профилактики туберкулеза. Медицинский Альянс. 3, 25–37;
36. Пунам Мангтани, Ибрагим Абубакар, Коно Арити, Ребекка Бейнон, Лаура Пимпин и др. (2014). Защита вакцины БЦЖ от туберкулеза: систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний. Клинические инфекционные заболевания. 58, 470-480;
37. Стукова М.А., Заболотных Н.В., Виноградова Т.И., Гергерт В.Я., Апт А.С., Капрелянц А.С. (2012). Профилактика туберкулеза: современные подходы к разработке противотуберкулезных вакцин. «Вестник Российской академии медицинских наук». 11, 45–52;
38. Карин Дейкман, Клаудия С. Сомбрук, Ричард А. В. Вервенн, Сэм О. Хофман, Шарель Бут и др. (2019). Профилактика туберкулезной инфекции и заболевания местным применением БЦЖ у многократно контактировавших с макаками резусов. Нат Мед. 25, 255-262;
39. Дж. К. Спенсер, Р. Гангули, Р. Х. Уолдман. (1977). Неспецифическая защита мышей от заражения вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. Журнал инфекционных заболеваний. 136, 171-175;
40. JW WOUT, R. POELL, R. FURTH. (1992). Роль БЦЖ/ППД-активированных макрофагов в устойчивости к системному кандидозу у мышей. Сканд Дж. Иммунол. 36, 713-720;
41. Rob JW Arts, Simone JCFM Moorlag, Борис Новакович, Ян Ли, Шуанг-Инь Ван и др. (2018). Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клетка-хозяин и микроб. 23, 89-100.e5;
42. MG Netea, LAB Joosten, E. Latz, KHG Mills, G. Natoli, et al. (2016). Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в норме и при болезнях. Наука. 352,ааф1098-ааф1098;
43. Фрэнк Лио, Ян Ю Тан, Дэвид Хендри. (2017). Системный БЦЖ-оз после внутрипузырной инстилляции БЦЖ по поводу рака мочевого пузыря. Клин Case Rep. 5, 1569-1572;
44. Сильвия Мосолитс, Бо Нильссон, Хокан Меллштедт. (2005). К терапевтическим вакцинам для колоректальной карциномы: обзор клинических испытаний. Экспертиза вакцин. 4, 329-350;
45. Цин Цао, И-Цзин Чен, Чи-Лян Чен, Ченг-Сун Чиу. (2020). Инфекция SARS-CoV-2 у детей: динамика передачи и клиническая характеристика. Журнал Формозской медицинской ассоциации. 119, 670-673;
46. Аарон Миллер, Мак Джош Реанделар, Кимберли Фасильоне, Виолета Руменова, Ян Ли, Гонсало Х. Отазу Корреляция между политикой всеобщей вакцинации БЦЖ и снижением заболеваемости и смертности от COVID-19: эпидемиологическое исследование — Лаборатория Колд-Спринг-Харбор;
47. Ури Хамиэль, Эран Козер, Илан Янгстер. (2020). Частота SARS-CoV-2 у вакцинированных БЦЖ и невакцинированных молодых людей. ДЖАМА. 323, 2340;
48. Сокращение отсутствия медицинского персонала во время пандемии Covid-19 с помощью вакцины БЦЖ (БЦЖ-КОРОНА). (2020). Национальный институт здоровья США;
49. Ага Вриз. (2020). Может ли противотуберкулезная вакцина столетней давности укрепить иммунную систему против нового коронавируса? наука;
50. Спрос и предложение вакцины Bacillus Calmette-Guérin. (2019). ЮНИСЕФ;
51. Исследование глобального рынка вакцины БЦЖ. (2019). ЧЬЯ;
52. Вопросы и ответы о противотуберкулезных вакцинах. (2013). ЧЬЯ;
53. Исследуемая вакцина-кандидат GSK M72/AS01E обещает предотвратить туберкулез в ходе исследования фазы 2b, проведенного в Кении, Южной Африке и Замбии. (2018). ЧЬЯ;
54. Кох и все его жезлы;
55. Болезнь, которая не думала сдаваться;
56. Липидная основа жизни;
57. Ретро мода. Где происходит обратная транскрипция и как она развивалась;
58. Мобильные генетические элементы прокариот: расслоение «общества» бродяг и домоседов;
59. Иммунитет: борьба с чужими и. своими;
60. Самый главный «загрязнитель» медицины: Зельман Ваксман;
61. Найти и заменить: есть ли альтернатива пробе Манту;
62. М. С. Равильоне, Х. Л. Ридер, К. Стайбло, А. Г. Хоменко, К. Эстевес, А. Кочи. (1994). Тенденции туберкулеза в Восточной Европе и бывшем Советском Союзе. Туберкулез и заболевания легких. 75, 400-416;
63. «Кровавый» труд врачей, ученых и природы;
64. Луис Э. Эскобар, Альваро Молина-Крус, Каролина Бариллас-Мьюри. (2020). Вакцина БЦЖ защищает от тяжелой коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Proc Natl Acad Sci USA. 117, 17720-17726;
65. 2019-nCoV: еще один коронованный убийца?;
66. COVID-19: ответы на вопросы;
67. COVID-19: что мы знаем и чего не знаем;
68. Люк Эй Джей О’Нил, Михай Г. Нетеа. (2020). Индуцированный БЦЖ тренированный иммунитет: может ли он обеспечить защиту от COVID-19? Нат Рев Иммунол. 20, 335-337;
69. Что такое ДНК-вакцины и для чего они используются?.

[Источник]